当前位置： 小血管炎 > 血管炎手术 > 临床招募PD1抗体用于局部晚期或转移性
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一、试验项目
一项旨在评估ATEZOLIZUMAB单药静脉给药治疗或与化疗联合治疗局部晚期或者转移性实体瘤的中国患者的药代动力学特征和安全性的开放性I期研究
二、入选标准
1.签署知情同意书
2.年龄大于或等于18岁
3.组织学检查证实存在不能治愈或晚期转移性实体瘤（不能切除）或肿瘤复发，自上次抗肿瘤治疗以来出现进展，没有可以接受的标准根治性治疗或者患者拒绝标准治疗。
4.在参加研究前，会要求提供石蜡包块的代表性肿瘤标本（首选）或者至少15张未染色玻片以及相关的病理报告。
5.肝癌患者需在筛选期新采集一份肝病灶粗针穿刺活检组织。
6.鼻咽癌患者需在筛选期新采集活检组织样本。
7.按下述实验室检查结果定义，有足够的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在首次研究治疗前14天内完成
8.ANC大于或等于/uL
9.WBC计数大于或等于/uL和小于0/uL
10.淋巴细胞计数大于或等于/uL
11.血小板计数大于或等于/uL(非肝癌患者，肝癌患者请参考以下第44条)
12.血红蛋白大于或等于9.0g/dL，患者可以通过输注RBC以达到该水平
13.总胆红素小于或等于1.5倍正常值上限，下例情况例外：
14.已知患有Gilbert疾病且血清胆红素水平小于或等于正常值上限的患者可能入选。
15.AST和ALT小于或等于2.5倍正常值上限，下例情况例外：
16.有肝转移记录的患者：AST和/或ALT小于或等于5倍正常值上限。
17.碱性磷酸酶（ALP）小于或等于2.5倍正常值上限，以下情况例外：
18.如果患者存在肝或骨转移：ALP小于或等于5倍正常值上限。
19.血清肌酐小于或等于1.5倍正常值上限，肌酐清除率大于或等于50mL/min，根据Cockcroft-Gault计算肾小球滤过率。
20.根据RECISTV1.1或mRECIST存在可测量病灶。
21.ECOG体力状况得分为1或1.
22.国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）小于或等于1.5倍正常值上限。
23.以上内容仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受抗凝治疗患者应达到稳定剂量。（非肝癌患者，肝癌患者请见第以下排除标准第44条）
24.未绝经（非治疗诱导性闭经（大于或等于12个月）或未进行绝育手术的妇女，在开始接受研究治疗前14天内），血清妊娠试验结果必须呈阴性。
25.对于有生育能力妇女：治疗期同意保持禁欲（拒绝异性间性交）或采用一种或多种失败率小于1%/年的避孕法，并持续至Atezolizumab末次给药后至少5个月，或顺铂或吉西他滨末次给药后6个月，取二者中较长者（如果合并用药）。
26.如果女性患者已绝经但尚未达到绝经后状态（绝经时间大于或等于连续12个月，除绝经外无其他原因）、并且未接受绝育手术（去除卵巢和/或子宫），则认为该类女性具备生育能力。
27.失败率小于1%/年的避孕方法实例包括双侧输卵管结扎术、男性绝育法、正确使用可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。
28.与应评价临床研究期间、患者的首选和通常生活方式相关的节欲可靠性。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、征状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都不是可接受的避孕方法。
29.对于入选中国扩展期队列的患者，必须为居住在中华人民共和国的居民。
30.鼻咽癌列队患者还包括以下特殊入选标准：
31.无法治愈并且既往转移性疾病的标准治疗失败，或者不适合接受标准治疗的组织学/细胞学确诊转移性鼻咽癌患者
32.总体鼻咽癌队列共入组20名患者，确保包括至少15例PD-L1阳性鼻咽癌患者；PD-L1阴性患者的数量不超过5例。PD-L1阳性状态定义为由中心实验室采用IHC法测定的TC或IC大于或等于1%。
33.胃癌列队患者还包括以下特殊入选标准：
34.组织学或细胞学确诊的晚期胃癌病史，定义为患有不能切除和局部晚期或转移性胃癌（包括食管胃结合部（GEJ）腺癌）并且记录到既往至少一种全身治疗期间出现客观影像学或病理学疾病进展的患者，且当前没有标准疗法的患者。
35.注：共纳入20例患者：10例EBV阳性肿瘤患者和10例MSI高表达患者（原发性肿瘤或转移性病灶），在入组前由申办方指定的中心实验室实施前瞻性确证。
36.食管癌列队患者还包括以下特殊入选标准：
37.总体食管癌队列共入组20名患者，确保包括至少10例PD-L1阳性食管癌患者；PD-L1阴性患者的数量不超过10例。PD-L1阳性状态定义为由中心实验室采用IHC法测定的TC或IC大于或等于1%
38.肝癌列队患者还包括以下特殊入选标准：
39.疾病无法通过根治性手段治疗（即切除，移植）。
40.要求对肝病灶实施新鲜粗针穿刺活检。
41.Child-Pugh评分A
42.既往至少接受过一线全身治疗且疾病进展（包括含索拉非尼和/或含奥沙利铂的化疗方案），对索拉非尼和奥沙利铂不耐受，或拒绝使用索拉非尼和奥沙利铂。
43.白蛋白大于3g/dL
44.血小板计数大于或等于50,个细胞/uL
45.病毒性肝炎记录，通过乙肝表面抗原（HBsAg）和抗乙肝病毒核心抗原抗体（Anti-HBc））筛查确诊
46.活动性乙肝病毒（HBV）感染，根据地方标准疗法正接受抗病毒治疗
47.HBVDNA水平小于IU/mL至少维持3个月
48.研究期间愿意接受抗HBV治疗（如恩替卡韦）
49.入选研究时和入选研究前至少3个月一直接受抗HBV治疗（如恩替卡韦）
50.组织学或细胞学检查证实患有IV期非小细胞肺癌患者，入选标准如下：
51.既往未接受治疗的IV期NSCLC
52.EGFR敏感型基因突变患者必须对一种或多种EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗发生疾病进展（治疗期间或治疗后）或者不耐受，比如厄洛替尼、吉非替尼或适用于治疗EGFR突变型NSCLC的其他EGFRTKI。
53.携带ALK融合致癌基因患者必须对一种或多种ALK抑制剂治疗发生疾病进展（治疗期间或治疗后）或者不耐受，如克唑替尼或适用治疗携带ALK融合致癌基因患者的ALK抑制剂。
54.对EGFR和ALK状态不明的患者需在筛选期进行测定。ALK或EGFR状态由中心实验室进行评估。
55.非小细胞肺癌对列组，已接受过以治愈为目的的新辅助剂、辅助性化疗、放疗或化学放射疗法治疗非转移性疾病的患者必须自末次化疗、放疗或化放疗周期后至入组时至少间隔6个月无治疗期。
56.仅对于非小细胞肺癌队列组，下列男性患者：同意采取禁欲（断绝与异性性行为）或采用避孕措施，并同意不捐精，定义如下：
57.治疗期间，顺铂或吉西他滨末次给药后至少6个月，有生育能力女性伴侣的男性患者必须保持禁欲或采用避孕套和另一种避孕措施（双重作用下年失败率小于1%）。男性患者在此期间禁止捐精。
58.根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价节欲可靠性。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、征状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都是不可接受的避孕方法。
59.转移性尿路上皮癌队列患者入选标准：
60.组织学或细胞学检查结果证实为局部晚期（T4b，任何N期；或任何T期，N2？3）或转移性UC（M1，IV期）（也称为尿道TCC或UCC；包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道）
61.具有混合组织学分型的患者要求以移行细胞癌为主。
62.局部晚期膀胱癌必须无法手术，根据存在骨盆侧壁或邻近脏器（临床T4b期）或大面积淋巴结转移（N2？N3）。
63.无法手术的局部晚期或转移性UC在接受至少一种含铂（如吉西他滨和顺铂、MVAC、CarboGem等）治疗方案期间或之后出现疾病进展，或疾病复发。
64.定义为患者接受至少两个周期的含铂治疗方案。
65.既往接受过辅助/新辅助化疗且含铂类辅助/新辅助治疗方案治疗12个月内出现复发的患者也认为是二线患者。
66.患者既往接受的用于治疗晚期mUC的治疗方案（包括含铂类的化疗）不得超过2种。患者在既往接受所有治疗方案期间或之后，患者必须有确诊的疾病进展。
67.既往接受一个周期的含铂类治疗方案治疗，但因4级血液学毒性或3/4级非血液学毒性而中止治疗的患者也可入组研究。
68.化放疗后有疾病进展的患者必须证明在之前的放疗射野之外出现进展。
69.基于Cockcroft-Gault肾小球滤过率估计值，CRCL≥30mL/分钟
70.PD-L1-阴性患者数量上限为75，肝转移患者数量上限为30例，mUC队列总样本量为。PD-L1阳性状态指在中心实验室通过IHC试验测定的IC2/3。
三、排除标准
1.开始研究治疗前（周期1，第1天），接受任何已批准的抗癌治疗（包括化疗、靶向治疗或激素治疗），并在5个半衰期（mUC队列除外）或3周（mUC队列）内；但以下情况除外：
2.使用激素疗法即促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或者拮抗剂治疗前列腺癌
3.激素替代治疗或者口服避孕药
4.在周期1第1天前草药治疗结束大于1周（抗癌草药治疗必须至少在周期1第1天前1周停止）
5.在基线肿瘤评估之前，骨转移癌姑息放疗结束大于7天
6.在入选28天内接受其他试验药物治疗或者参加另一项具有治疗目的的临床研究
7.之前抗癌治疗引起的不良事件尚未缓解至小于或等于1级，脱发除外
8.无法控制的高钙血症（离子钙大于1.5mmol/L或血清钙大于12mg/dL，当血清白蛋白小于4.0g/dl时，校正后血清钙大于ULN）、或需要继续二磷酸盐治疗的症状性高钙血症
9.入选前正在接受地舒单抗的患者必须同意在研究期间中止地舒单抗治疗，换用二磷酸盐类药物治疗，且符合换药条件。
10.二磷酸盐类药物治疗仅为防止骨骼事件并且无有临床意义的高钙血症病史的患者可入选本研究
11.已知具有临床意义的肝脏疾病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或者其他肝炎、肝硬化、脂肪肝和遗传性肝脏疾病、无法控制的重大癫痫发作或上腔静脉综合征。
12.急性白血病、加速/急变期慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、Burkitt淋巴瘤、浆细胞淋巴瘤或者非分泌性骨髓瘤。
13.经筛选期间的CT或者MRI评估和之前放射学成像检查评估证实存在活动性或者未经治中枢神经系统（CNS）转移癌：如果在筛选期扫描时检测到患者出现新的无症状CNS转移，则必须接受放射治疗和/或CNS转移灶的手术。上述患者治疗结束后，如果满足全部其他标准，无需接受入选[或随机分配]前额外的脑部扫描。
14.若具有已经治疗的无症状CNS转移灶病史的患者，只要他们符合下列所有标准，就有资格参加研究则有资格参加研究：
15.CNS外的可评价或可测量病灶；无颅内或脊髓出血史；无证据表明出现显著血管源性水肿；7天内未进行立体定向放射治疗
16.未转移至脑干、中脑、脑桥、髓质、小脑或10mm内的眼部（视神经和视交叉）
17.影像学证明CNS导向治疗后达改善，并且CNS导向治疗完成和筛选期影像学研究之间无中期进展
18.目前无需要地塞米松治疗的CNS疾病；允许稳定剂量的抗惊厥药治疗周期1第1天前28天内，未进行全脑放疗或神经外科切除术
19.筛选期完成放疗后CNS影像学研究大于或等于4周，和中止糖皮质激素治疗后≥2周
20.未接受最终手术和/或放疗的脊髓压迫，或既往诊断和治疗的脊髓压迫，无证据显示在入组前该疾病在临床上已稳定达大于或等于2周。
21.软脑膜病灶；既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植的患者
22.不能控制的胸腔积液、心包积液或者腹水，需要反复的引流手术
23.对嵌合或人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史
24.已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物制品或atezolizumab制剂任何成分过敏；不能依从研究和随访程序
25.具有自身免疫性疾病病史或者风险因素，包括但是不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征有关的血管血栓形成、Wegener肉芽肿、干燥综合征、贝尔氏麻痹、格林-巴利综合征、多发性硬化、1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、血管炎或者肾小球性肾炎
26.对于有自身免疫性甲状腺功能减退病史的患者，若正在接受稳定剂量的甲状腺激素替代治疗，可参与本项研究；通过稳定的胰岛素给药方案治疗后，血糖得以控制的1型糖尿病患者，可参与本项研究；仅出现皮肤病症的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或白癜风神经性皮炎患者（如，银屑病关节炎患者）允许参与本研究，但需符合以下标准：皮疹覆盖的体表面积应小于10%；基线时疾病得到充分控制，并且仅需外用低效类固醇；–过去12个月内基础疾病未出现急性加重（无需PUVA[补骨脂素+紫外线A照射]、甲氨蝶呤、维甲类化合物、生物制剂、口服钙神经素抑制剂、高效或口服类固醇）
27.有特发性肺纤维化病史、肺炎（包括药物性肺炎）、机化性肺炎病史（即，闭塞性细支气管炎，隐源性机化性肺炎等），或筛选期胸部CT扫描发现活动性肺炎证据
28.照射野出现放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究。
29.果可靠性、或使患者处于高风险的治疗并发症的疾病或病症。
30.HIV检测结果呈阳性；活动性乙肝感染患者（即筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]呈阳性），或丙肝感染患者（仅非HCC队列）。HCC队列对乙肝和丙肝感染患者的入选要求请见入选标准。
31.既往HBV感染或HBV感染已治愈（即HBsAg-阴性，HBcAb-阳性）的患者经医学监察员批准可入选研究；HCV抗体检测结果阳性的患者，仅当HCVRNA的多聚酶链式反应检测结果为阴性时，方可入选本研究。
32.活动性肺结核
33.周期1第1天前4周内发生的严重感染，包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎
34.周期1第1天前2周内出现的感染症状和体征
35.周期1第1天前2周内口服或者IV注射抗生素
36.正接受常规预防性抗生素治疗患者（如预防慢性阻塞性肺病恶化或拔牙的患者可入选研究）
37.周期1第1天前28天内行重大手术或预期在研究过程中需要行重大手术
38.周期1第1天前4周内注射过活化减毒疫苗的患者，或预计将在研究期间需要使用活化减毒疫苗的患者
39.仅允许在流感季节接种流感疫苗（约每年10月至次年3月）。治疗期间，周期1第1天前4周内或Atezolizumab末次给药后5个月内，患者需承诺不接受流感减毒活疫苗（如FluMist？）。
40.周期1第1天前2年内有除研究疾病外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计，并且经治疗后预期可痊愈的恶性肿瘤除外（如已适当治疗的宫颈原位癌，基底或鳞状细胞皮肤癌，接受根治性手术治疗的局限性前列腺癌，根治性手术治疗的导管原位癌）（mUC队列除外）。
41.食管癌列队患者还包括以下特殊排除标准：GEJ的腺癌患者
42.肝癌队列患者还包括以下特殊排除标准：
43.治疗剂量的抗凝剂与抗凝血药物合并用药
44.开始研究药物治疗前3个月内有出血或高出血风险的无法治疗或无法完全治疗的血管曲张患者
45.中度或重度腹水
46.HBV和HCV合并感染（定义为HCV抗体阳性）
47.鼻咽癌列队患者还包括以下特殊排除标准：
48.适用局部治疗，包括局部放射治疗和转移性手术（不包括颈淋巴结清除术）
49.排除标准中非小细胞肺癌队列的特殊标准：在参与其它临床研究期间，采用IHC法确定的肿瘤PD-L1表达情况（如在研究筛选期间，检测进入抗-PD-1或抗-PD-L1抗体，测得PD-L1表达情况但不符合合格性要求的患者从本研究中排除）
50.排除标准中转移性尿路上皮癌队列的特殊标准：
51.周期1第1天前5年内出现除mUC以外的其他恶性肿瘤
52.局限性低风险前列腺癌（定义为阶段小于或等于T2b、格里森评分小于或等于7和前列腺癌诊断时的前列腺特异性抗原[PSA]小于或等于20ng/mL）的患者接受过根治性治疗且无PSA复发者可参与本项研究。
53.低风险前列腺癌（定义为阶段T1/T2a、格里森评分小于或等于6和PSA小于或等于10ng/mL）的初治患者并主动接受监测者可参与本项研究。
54.恶性肿瘤转移或死亡风险可忽略不计（如，5年时的转移或死亡风险小于5%）的患者如符合下列所有标准，则具有合格性：
55.经治疗可预期痊愈的恶性肿瘤（比如经充分治疗的宫颈原位癌、基底或鳞状细胞皮肤癌或根治性手术治疗导管原位癌）
56.根据影像学随访结果和任何疾病特异性肿瘤标志物，未发现复发或转移迹象
57.无法控制的肿瘤相关疼痛
58.需要止痛药治疗的患者必须在进入研究时已有稳定的止痛治疗方案。
59.若有适合姑息放疗的症状性病灶（如骨转移或转移侵犯神经），应在入选前完成治疗。
60.无症状的转移性病灶，如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如没有表现出脊髓压迫的硬膜外转移），若适合，应在入选前考虑局部区域性治疗。
61.已知左心室射血分数40%的患者从本研究中剔除。已知有冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或左心室射血分数（LVEF）小于50%的患者，必须接受稳定的治疗方案，并按主治医生的意见进行最优化，必要时可咨询心脏病专家。
62.有临床意义的心血管疾病，如纽约心脏病学会心脏疾病（Ⅱ级或更高）、随机分配前3个月内发生的心肌梗塞、不稳定性心律失常、不稳定型心绞痛
63.血清白蛋白小于2.5g/dL
64.与用药相关的排除标准
65.既往接受过抗CTLA4、抗-PD-1或抗-PD-L1治疗性抗体或信号通路靶向药物治疗。既往接受过抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）治疗的患者，如果满足下列标准，则可以入组至研究：距离使用首剂抗CTLA-4药物治疗至少12周，距离使用末剂抗CTLA-4药物6周；对抗CTLA-4治疗无重度免疫相关不良反应史（NCICTCAE3或4级）。
66.周期1第1天前4周内接受过全身免疫刺激剂（包括但不限于IFN-α、白细胞介素-2）治疗或仍处于治疗药物的5个半衰期内（取二者中较长者）
67.周期1第1天前4周内接受过研究新药治疗（仍处于治疗药物的5个半衰期内，取二者中较长者）
68.周期1第1天前4周内，接受过全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗-肿瘤坏死因子[TNF]药物）
69.接受短期、低剂量全身免疫抑制药物治疗的患者或接受全身免疫抑制药物一次性冲击疗法的患者（如，为治疗对比剂过敏反应接受糖皮质激素治疗48小时）在获得临床监查员的批准后，可入组研究。
70.接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘，或接受低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的患者有资格参加研究。
71.妊娠或哺乳患者不得入选
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