北京中西皮炎医院 http://m.39.net/news/a_9382253.html年3月31日，IFRX公布了C5a抗体韦洛利单抗（IFX-1)治疗COVID-19危重症三期临床试验结果。主要情况如下：
III期结果概述
PANAMOII/III期研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，III期随机纳入了欧盟、南美和其他地区的例接受插管治疗的新冠肺炎患者。患者以1:1的比例随机接受韦洛利单抗或安慰剂治疗；两组都接受了包括类固醇在内的标准治疗。主要终点为28天全因死亡率；次要终点包括60天全因死亡率，以及按序贯评分量表评估器官支持和疾病改善情况。
主要终点指标（28天全因死亡率）：按预设的中心分层分析的统计学方法分析，与安慰剂相比，韦洛利单抗治疗后28天全因死亡率降低23.9%(p=0.)，未显示统计学意义；而使用最初的研究方案规定的非分层Cox回归分析，Vilobelimab治疗后28天全因死亡率明显降低，并具有统计学意义（p=0.）。
对主要终点指标进行预设的敏感性分析，疗效均具有统计学意义：
——在预设的亚组分析-西欧患者中，与安慰剂相比，韦洛利单抗显著降低28天全因死亡率，用药组死亡率降幅达43%(n=，p=0.)。
——在预设的基线期病情较重的患者的亚组分析中，亦证实了韦洛利单抗的临床获益（p＜0.05）
重要的次要终点指标（60天全因死亡率）：按照预设的中心分层分析统计学方法分析，韦洛利单抗治疗后可以降低60天全因死亡率22.7%，p=0.，未显示出统计学差异；而使用最初的研究方案规定的非分层Cox回归分析，韦洛利单抗治疗后可以显著降低60天全因死亡率，具有统计学意义（p=0.）。
安全性：在重型新冠患者中，韦洛利单抗显示出良好的安全性。
IFRX公司管理层计划与监管机构讨论上述临床数据。
韦洛利单抗的作用机制
SARS-CoV-2感染会导致补体C5a的异常激活。
C5a通过C5aR激活中性粒细胞，增加对内皮细胞的粘附，并通过生成氧化自由基、颗粒酶释放和中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)的形成造成损害。
C5a诱导中性粒细胞和内皮细胞释放组织因子，促进凝血，产生纤维蛋白。
凝血酶、纤溶酶和其他酶可进一步诱导直接C5a激活（通过C5的直接裂解），这就可能建立起一个恶性循环，导致血栓形成的微血管病。
韦洛利单抗能特异性结合C5a，使C5a丧失结合受体的能力，从而阻断其诱导的生物学功能，如中性粒细胞趋化、细胞内溶菌酶的释放、炎性细胞因子水平上升、氧呼吸爆发和血小板凝集等，抑制炎症级联反应和血小板凝集，从而发挥抗炎和抗凝的作用，且不抑制免疫功能。同时不影响C5裂解及膜攻击复合物（MAC）的形成，保留了补体介导的溶菌作用。因此，韦洛利单抗有望抑制重型新冠肺炎的炎症反应，降低死亡率。
图：韦洛利单抗的作用机制
治疗重度COVID-19的PANAMOII/III期研究设计
PANAMOII/III期研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，III期随机纳入了欧盟、南美和其他地区的例接受插管治疗的新冠肺炎患者。患者以1:1的比例随机接受韦洛利单抗或安慰剂治疗；两组都接受了包括类固醇在内的标准治疗。主要终点为28天全因死亡率；次要终点包括60天全因死亡率，以及按序贯评分量表评估器官支持和疾病改善情况。
主要终点：28天全因死亡率
关键次要终点：
60天全因死亡率（患者死亡比例）
8级序贯评分量表的患者改善率（第15天、第28天）
在ICU住院期间和第28天发生急性肾衰竭的患者比例
随机化后28天内未接受任何肾脏替代治疗的患者比例
研究严重和非严重不良药物事件的频率、严重程度和相关性
图：临床I/III期研究设计
III期研究结果
1.主要终点指标：28天全因死亡率
与安慰剂相比，28天全因死亡率相对降低23.9%（p=0.），每10例接受韦洛利单抗治疗的受试者中可增加1例存活。
图：28天全因死亡率对比图
最初的方案指定了非分层Cox回归分析，在监管部门的建议下，在试验过程中，IFRX改变了主要终点的统计分析方法。而最终的统计分析方案指定了按临床研究中心分层分析，希望能降低不同研究中心的治疗偏倚对结果的影响，但中心分层结果会受各中心入组例数多少不等的影响。
而根据最初的方案规定的分析方法-非分层的Cox回归分析，p值为0.，其差异则具有统计学意义。此外，对28天死亡率的Logistic回归分析得出p值亦小于0.05，具有统计学意义。不同的统计分析方法得出P值有所不同。除按研究中心进行分层统计的结果P=0.1外，其它分析方法所得出的P值均具有统计学意义（P0.05）。
表1：28天死亡率的补充分析
假设28天死亡率信息缺失的受试者（对照组9例，给药组9例）全部存活或全部死亡的极端情况下，两组间的差异仍具有统计学意义（P值分别为0.和0.）。
表2：主要终点：预先指定的Logistic回归的补充分析
按地区进行亚组分析：
西欧地区疗效更为显著：与对照组相比，随访第28天，治疗组每6例受试者中增加1例受试者存活；随访至第60天，则每7例受试者中增加1例存活。
与对照组相比，西欧地区6０天全因死亡率相对降低43.0%。
对西欧国家（n=）患者的预先设定分析显示，28天全因死亡率相对降低43%（韦洛利单抗21.2%，安慰剂37.2%，风险比：0.5，p=0.），具有统计学意义，死亡率的改善与PANAMO的II期数据接近（全因死亡率降低50%（韦洛利组为13%，对照组为27%））。
图：按地区预先指定的亚组分析
对基线期更严重患者进行了亚组分析，结果显示，在下列人群中，韦洛利单抗均能显著降低死亡率（p＜0.05）：
基线期序贯评分=7（需要插管+器官支持治疗-升压治疗、RRT、ECMO）
重度ARDS(PaO2/FiO2＜mmHg)
基线期eGFR＜60mL/min/1.73m2
图：亚组分析
IFRX首席执行官兼创始人NielsC.Riedemann教授评论说：“这项研究的成功开展只有在众多相关各方的支持下才有可能，其中包括我们的患者和他们的亲人，我们敬业的研究人员，包括来自阿姆斯特丹大学医学中心的首席研究员AlexanderVlaar教授，以及我们的团队成员。我们想对所有参与其中的个人表示诚挚的感谢。正如我们都看到的那样，严重的新冠肺炎是一种极其复杂、难以治疗的疾病，它继续夺走受影响最严重的患者的生命。尽管预先指定的主要结果分析中的研究结果没有达到统计学意义上的差异，但我们认为，研究数据表明，与安慰剂相比，韦洛利单抗治疗有明显的提高生存几率的信号，特别是在那些来自西欧和基线严重程度更高的患者中。特别令人鼓舞的是，对在欧洲接受治疗的患者的分析与PANAMO研究发表的第二阶段结果是一致的。我们计划与监管机构讨论这些数据，以明确在COVID-19适应症中开发Viloblimab的下一步可能的步骤。”
2.重要的次要终点指标：60天全因死亡率
60天全因死亡率是一个关键的次要终点，显示韦洛利单抗组的死亡率持续下降(36.5%的韦洛利单抗与47.2%的安慰剂相比；应用最终统计分析计划中预先指定的研究中心分层COX回归分析p=0.，应用最初计划的非分层COX回归分析则p=0.)。
图：60天全因死亡率对比
3.安全性：
在这项研究中，韦洛利单抗倾向于是安全的，耐受性良好。治疗组之间不良事件(AEs)和严重不良事件(SAEs)的频率和程度相当。
大约97%的患者同时接受了皮质类固醇治疗，98%的患者同时接受了抗凝治疗。
表3：不良事件概述
IFRX打算在同行评议的学术期刊上发表这项研究的详细结果，并在未来几个月的医学会议上展示这些发现。公司计划在适当的时候与监管当局讨论PANAMO研究的数据。
关于Viloblimab（韦洛利单抗）
Viloblimab是一种的抗人补体C5a单抗，为一类创新药，能高效、有效地阻断C5a的生物活性，并对其在人体血液中的靶点表现出高选择性。因此，Viloblimab不影响膜攻击复合体(C5b-9)的形成，保存其重要的防御机制，而阻止C5裂解的分子则恰恰相反。C5a有炎性放大器之称，Viloblimab已经在临床前研究中被证明可以通过特别阻断C5a来控制炎症反应驱动的组织和器官损伤。Viloblimab是第一个引入临床开发的抗C5a单抗。在完成的临床试验中，已有多人接受了韦洛利单抗治疗，该抗体被证明具有良好的安全性和耐受性。Viloblimab目前正在开发许多种适应症，包括化脓性汗腺炎，最近IFRX公司报告了ANCA相关性小血管炎的II期阳性结果以及坏疽脓皮病的IIa期的阳性结果。另外，Viloblimab也正在用于治疗皮肤鳞状细胞癌(CSCC)患者，目前处于二期临床研发阶段。
以上文字翻译均来自IFRX官方网站：
转载请注明：http://www.xshis.com/xycr/11615.html
当前位置： 小血管炎 > 血管炎传染 > IFRX公布韦洛利单抗IFX1CO
