常用免疫抑制剂及其免疫抑制机理概述

免疫系统维持着人体正常的免疫反应，对预防各种微生物等外来物的入侵、维护健康起着重要的作用。但人体免疫力过强就可能对外部侵入的物质反应过度而出现各种异常症状，即通常所说的“过敏”。例如，尘埃、花粉、药物或食物等都可能成为变应原，引发变应性鼻炎、过敏性哮喘、荨麻疹以及食物过敏等，严重的甚至会对自身的组织细胞产生反应，患上类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及恶性贫血等自身免疫性疾病。免疫抑制剂是一类抑制机体异常免疫反应而降低组织损伤的化学或生物物质。目前，免疫抑制剂在临床上主要应用于器官移植后产生的排异反应和自身免疫病（如类风湿关节炎、红斑狼疮和皮肤真菌病等）的治疗。本文介绍免疫抑制剂的分类以及几种常见的免疫抑制剂的免疫抑制机理和应用。

1.免疫抑制剂的种类

不同的免疫抑制剂存在着不同程度的毒副作用，并且疗效不一，通常采用联合用药的方式降低药物的剂量和毒副作用。

目前，免疫抑制剂可分为以下8类：

①糖皮质激素类，如泼尼松、甲泼尼松和甲泼松龙等；

②烷化剂，如环磷酰胺和苯丁酸氮芥等；

③抗代谢物，如吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤和咪唑立宾等；

④核苷酸还原酶或酪氨酸激酶抑制剂，如羟基脲、青霉胺和来氟米特等；

⑤植物药，主要有雷公藤多苷和白芍总苷等；

⑥钙调神经磷酸酶抑制剂，如环孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯等；

⑦雷帕霉素靶分子抑制剂，如西罗莫司和胍立莫司等；

⑧生物药品和单克隆抗体，如抗胸腺细胞免疫蛋白、莫罗单抗-CD3、达利珠单抗、巴利昔单抗、依法珠单抗和那他珠单抗等。

2.常见的免疫抑制剂

及其作用机理与医疗应用

2.1糖皮质激素

糖皮质激素是一类由肾上腺皮质束状带合成的甾体类化合物。20世纪60年代糖皮质激素类药物首次应用于器官移植取得了较好的疗效，并且发展迅速，成为基础免疫抑制方案中的重要药物。除此之外，大量的研究表明：糖皮质激素对于治疗过敏、哮喘、抑郁症等也都具有显著的功效。

糖皮质激素进入细胞内便与其相应的受体结合形成复合物，此复合物能够向细胞核移行，并作为转录因子促进核因子κB抑制蛋白基因（IκB）表达，生成IκB分子。NF-κB虽然是与白介素-6（IL-6）等多种细胞因子和免疫球蛋白的基因表达有密切关系的转录因子，但在细胞中仍以与IκB分子结合的状态存在。在蛋白激酶的作用下，IκB分子磷酸化后从NF-κB解离。NF-κB向细胞核移行诱导基因表达。由于IκB分子是类固醇，大量磷酸化后能够抑制NF-κB的活性，进而减少了淋巴细胞产生细胞因子，T细胞激活受到影响。

糖皮质激素多用于治疗自身免疫疾病，如各种血管炎性疾病、自身免疫性贫血、风湿性关节炎等异常免疫疾病来缓解症状；在异体器官移植手术后通常使用糖皮质激素与环孢素等免疫抑制剂合用抑制免疫性排斥反应；此外，糖皮质激素还可用于重症过敏性疾病的治疗。

2.2环孢素A

环孢素A（CsA）是Sabdimmune于年从真菌Tolyp-ocladiuminflatumGams的代谢产物中分离纯化到的一个含有11个氨基酸的环肽。

年CsA被首次报道了具有免疫抑制作用，年起开始用于临床器官移植，可以预防排斥反应。由于CsA选择性地抑制T淋巴细胞，对其他增殖快的细胞影响较小，因此成为广泛运用的免疫抑制剂之一。

CsA在进入细胞后便与位于胞浆内的受体-环孢素A结合蛋白结合形成复合体发挥作用，该复合体的靶分子———细胞内的神经钙蛋白会丧失磷酸酶活性，最终抑制白介素-2（IL-2）、γ-干扰素（Interferon-γ，IFN-γ）等细胞因子基因的转录，从而阻断了T细胞活化和增殖。这种抑制作用见效于T细胞受刺激后的4h以内，抑制T细胞从G0期进入G1期或从DNA合成前期进入合成期，如在激活过程的后期再应用CsA就不能阻止T细胞增殖和DNA合成。此外CsA还可能影响抗原递呈细胞递呈移植物抗原的能力，并且抑制细胞毒性T细胞的细胞毒效应，减少炎性介质和抗体的产生。

CsA主要用于肾、肝、心、肺、骨髓移植的抗排异反应以及自身免疫性疾病的治疗，通常将其与糖皮质激素或其他免疫抑制剂混合使用。CsA的不良反应主要表现在对肾和心血管系统的威胁，如果严格控制剂量、缩短疗程或混合其他免疫抑制剂便能降低毒副作用。

2.3FTY

FTY又名芬戈莫德，是日本Fujita教授与Yoshitom药品公司于年合作从冬虫夏草培养液中分离出的鞘氨醇样抗生素———多球壳菌素经过结构修饰得到的活性成分。它的化学结构与作用机制都异于其他免疫抑制剂，具有用量小、活性高、毒副作用少的优点，是一种效果良好的新型免疫抑制剂。

FTY是通过加速外周循环血中的淋巴细胞归巢，诱导淋巴细胞凋亡来发挥其免疫抑制作用的。机体内存在的1-磷酸鞘氨醇受体1（S1P1）主要循环淋巴组织产生的淋巴细胞，在激活自身免疫的情况下，这些细胞能穿过血脑屏障进入中枢神经系统引起炎症、脱髓鞘、神经胶质增生和神经变性等症状。FTY通过磷酸化并结合1-磷酸鞘氨醇受体15（S1P15），使受体从细胞膜内化并降解，导致淋巴细胞从淋巴组织流出的信号缺失。因此，自身免疫淋巴细胞被保留在淋巴组织中，有效防止其对机体中枢神经系统的损害。

FTY已在肺、肝、肾等器官移植的临床应用中被广泛应用，在治疗重症肌无力方面效果较好，今后有可能成为治疗人类重症肌无力疾病的药物。此外，FTY还可以用于治疗其他自体免疫性疾病，如自发性皮炎、硬球层关节炎等。

2.4他克莫司

他克莫司是日本藤泽集团于年从筑波链球菌发酵物中提取的大环内酯类抗生素，年Starzl等首次将其用于肝移植。他克莫司与CsA同属于钙调神经磷酸酶抑制剂，但它用于免疫抑制作用时的效果强于CsA，大约是CsA的10～倍。

他克莫司不仅抑制T细胞抗原受体、分化簇3（CD3）复合体介导的T细胞活化，也通过抑制其他细胞表面分子的活化起作用。他克莫司进入细胞后与免疫抑制蛋白FKBP12结合形成免疫抑制复合物，抑制钙调磷酸酶的肽基脯氨酰顺/反异构酶的活性，抑制T淋巴细胞特异性转录因子去磷酸化，阻止其移入细胞核内，从而抑制T细胞的活化以及IL-2等细胞因子的合成。他克莫司现已成功应用于心脏、肝脏和肾脏等实体器官移植，其在肝移植方面的效果优于CsA。

2.5雷帕霉素

雷帕霉素（RPM）是于20世纪70年代初由加拿大Ayerst研究所从吸水性链霉菌发酵液中提取出来的一种内酯类化合物。20世纪70年代末期，Martal等首先发现雷帕霉素具有免疫抑制作用。大量研究表明它在预防同种异体肾移植术后的排斥反应、各种支架管置入导致的血管再狭窄中具有重要作用，是一种新型强效的免疫抑制剂。

同他克莫司一样，RPM也能与FKBP12结合成免疫抑制复合物(ＲPM-FKBP12)，后者能与哺乳类雷帕霉素靶蛋白（mTOR）结合，阻断IL-2等受体后信号传递，发挥强有力的免疫抑制作用。

雷帕霉素主要用于防治肾、肝等移植物的排异反应，尤其适用于并发肾功能不良、震颤、高血压的患者。

作者：杨秋媚福建师范大学生命科学学院

来源：常用免疫抑制剂及其免疫抑制机理概述.生物学教学.,44(7):2-3.

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