抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)是一种自身免疫性疾病，通常会导致肾损伤，甚或致命。B淋巴细胞作为ANCA的产生者和中性粒细胞作为这些抗体的靶点的关键参与者，被广泛描述为本病内皮损伤的机制。近年来人们对AAV中T细胞的作用越来越感兴趣。动物模型的证据非常有力，在AAV患者的肾组织和其他组织部位可以发现T淋巴细胞浸润。此外，T淋巴细胞的不同亚群也是在AAV中观察到的异常免疫应答的关键角色。疾病急性期主要的Th1和Th17应答的极化已有所描述，其伴随T调节淋巴细胞数量的下降，后者反过来显示功能受损。不同T细胞亚群之间、T细胞与中性粒细胞和B细胞之间的相互作用也增强了炎症反应并构成了一个复杂的网络。靶向T细胞免疫的新疗法就是在这种情况下出现的，并且可能在选定的患者中构建一种有趣的传统疗法的替代治疗。本综述旨在回顾T细胞失衡及功能损伤的现有证据，特别是有关AAV累及肾脏的证据。

抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)累及中小血管。肾脏受累常见。虽然ANCA触发免疫反应，但由于免疫复合物很少沉积，肾小球损伤属于寡免疫。AAV中T淋巴细胞参与存在几条证据。首先，AAV患者的肾活检显示在不同的肾间隔中存在广泛的T细胞浸润。其次，动物模型研究显示，在缺乏不同T细胞亚群的情况下，组织学病变减轻，并且在髓过氧化物酶(MPO)诱导的肾小球肾炎小鼠模型中，一个20个氨基酸区域(MPO-)被Ooi等确定为免疫优势T细胞表位。最后，靶向T细胞治疗后疾病改善表明T细胞在发病机制中的作用。

T-淋巴细胞：AAV中失衡及功能障碍

细胞毒性T淋巴细胞

在人类AAV中，据不同作者报道，活化的CD8+T细胞的比例升高。McKinney等人探索AAV血CD8+T细胞基因表达谱。他们发现，与T细胞存活和记忆性CD8+T细胞扩增相关的特定基因亚群的高表达与诱导缓解治疗后较短的复发时间密切相关。这些上调的基因特别涉及白细胞介素(IL)-7和T细胞受体(TCR)信号通路。如果这些发现在前瞻性研究中得以验证，并且能够适用于临床上可行性测试，则可帮助识别那些具有更大复发倾向的患者，从而实现个性化治疗。Kidder等人在一项38例AAV患者肾活检的T细胞标志物验证研究中，发现新月体组织肾脏肾小球周区和间质中CD8+T细胞数量增加，CD8+T细胞数量与肾小球滤过率显著相关。尽管浸润肾小球的T淋巴细胞数量较少，但CD8+T细胞比CD4+T细胞占优势。

辅助T淋巴细胞

CD4+T细胞，经典命名为辅助性T细胞，协调适应性免疫应答。它们通过一系列细胞因子激活B细胞、巨噬细胞和细胞毒性T细胞，这些细胞因子又构成了每个辅助性T细胞亚群的标志。由于ANCA的产生是T细胞依赖性的，B细胞需要来自之前激活的T辅助淋巴细胞的刺激才能产生抗体。在CD4+T细胞识别抗原递呈细胞暴露的抗原并被激活后，它们反过来能够激活与B细胞受体上相同抗原结合的B细胞（图）。B细胞活化导致增殖、同种型转换和抗体分泌。

图T淋巴细胞在AAV中的作用。嗜中性粒细胞是AAV中的关键细胞。在中性粒细胞启动和表面暴露蛋白酶3或MPO后，B淋巴细胞产生的ANCA能够与其靶抗原结合。ANCA结合后充分激活中性粒细胞，引起脱颗粒。中性粒细胞颗粒内含有的物质促进内皮损伤和进一步炎症。Th1反应也直接导致细胞毒性。此外，Th1反应引起中性粒细胞启动和B细胞IgG3类别转换，这构成了在AAV中发现的主要抗体类别。Th2反应在AAV急性期及促进抗体形成中不太显著。Th17刺激中性粒细胞进一步募集到组织损伤部位，从而促进和放大炎症反应。Th17和中性粒细胞之间的交互对话导致反馈环路，中性粒细胞反过来刺激Th17浸润。根据细胞因子环境，Th17细胞可以获得Th1或Th2样表型，从而表现出高可塑性。持续暴露于抗原可促进辅助性T淋巴细胞记忆亚群的扩增。NKG2D在这些效应记忆T细胞亚群中的异常表达已被描述，使得NK细胞样细胞对内皮细胞有细胞毒性，从而导致组织损伤。Treg对免疫应答的抑制在AAV急性期受损，在缓解期趋于恢复，从而允许失控的自身炎症反应。

Th1/Th2亚群失衡

现有数据表明，在AAV中Th1免疫应答占优势，尤其是在急性期。Masutani等人发现与对照组相比，AAV急性患者外周Th1/Th2比例较高，缓解期显著下降，肾活检中IFN-γ的组织表达较高。Abdulahad等人描述了疾病急性期和缓解期Th1亚群的优势，但特别是他们观察到记忆细胞群中缓解期的Th2应答极化。

急性期Th1极化与共刺激模式改变有关。CD28共刺激促进初始T细胞分化为Th2细胞，然而，这种共刺激信号的缺乏和B7(CD80/86)表达的增加，这两个特征都存在于AAV中，应会导致Th1分化。

此外，Th1/Th2失衡的差异已有描述，取决于疾病的临床表型或程度。Müller等人提示在肉芽肿性多血管炎(GPA)中，根据局限性疾病患者鼻部活检和PBMC中IFN-γ表达均高于全身性疾病患者的发现，在局限性疾病患者中发现Th1反应占优势。

T淋巴细胞作为AAV的治疗靶点

鉴于T淋巴细胞在疾病发病机制中的重要作用，T淋巴细胞构成了一个有趣的治疗靶点。据报道，这方面的治疗通过细胞耗竭或靶向细胞因子消除T细胞应答。经典治疗如环磷酰胺或皮质类固醇的使用会影响T淋巴细胞。环磷酰胺导致B细胞和T辅助淋巴细胞计数下降，因此CD4/CD8比值升高，可持续数年。初始T淋巴细胞对环磷酰胺特别敏感。同样，泼尼松可降低循环T细胞计数，尤其是CD4+T细胞，对B细胞计数的影响较小。新型疗法包括淋巴细胞耗竭抗体，血细胞单采法，造血干细胞移植，利妥昔单抗，阿巴他塞，依那西普，Th17阻断及免疫调节疗法。

研究者说

表征AAV中T细胞的作用有助于进一步明确AAV的发病机制。尽管涉及多种炎症途径，但自身反应性T细胞与免疫应答的启动和组织、群体失衡以及功能受损有关。T细胞是AAV治疗有吸引力的靶点。

长按

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