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有些川崎病患儿对丙种球蛋白没反应，当如何治疗？
编者按
前不久，我们提到过川崎病是一种以全身血管炎为主要病变的急性发热性出疹性小儿疾病，有典型川崎病和不完全川崎病之分。两者治疗均以大剂量丙种球蛋白（IVIG）静脉输入和大剂量阿司匹林口服为主。（文章回顾点这里）
然而在临床上，有部分川崎病患儿对首剂IVIG无反应，被称为IVIG无反应型川崎病。这些患儿冠状动脉病变的发生率远高于IVIG敏感型，会导致严重心脏后遗症。今天，我们就聊一聊IVIG无反应型川崎病应该如何识别和处理。
01
什么是IVIG无反应型川崎病？
IVIG无反应又称为IVIG耐药，目前大部分学者将其定义为川崎病患儿急性期接受大剂量IVIG治疗后36小时仍持续发热（≥38°C），或热退后2~7天甚至2周内再次发热，同时具有至少一项川崎病的典型临床表现。再来回顾下川崎病的典型表现有哪些：
双侧结膜充血，无渗出物；
口唇充血皲裂，口腔及咽部弥漫性充血，舌乳头突起、充血，呈杨莓舌；
躯干部多形性红斑、皮疹；
急性期掌跖红斑、手足硬肿，恢复期指端出现膜状脱皮；
颈部淋巴结肿大，直径达1.5cm以上，通常表现在单侧。
02
如何早期识别IVIG无反应型川崎病？
IVIG的作用机制未完全阐明，尤其是IVIG无反应的机制至今不明。但有大量川崎病患儿的临床流行病学调查资料显示了与IVIG无反应相关的因素，主要包括临床特征和实验室指标两方面。
■临床特征
有统计分析发现，6条川崎病诊断标准中满足≤5条时易发生IVIG无反应，且符合的条数越少，发生的可能性越大，同时符合颈部淋巴结肿大是发生IVIG无反应的高危因素。
■实验室指标
已有的研究显示很多实验室指标与IVIG无反应型川崎病有关系。主要包括谷丙转氨酶、总胆红素、白蛋白等生化指标；中性粒细胞、C-反应蛋白等急性期反应物；以及氨基末端B型利钠肽原、白细胞介素-6和辅助性T细胞等免疫学指标。结合实验室指标组成的评分系统可用来预测和早期识别IVIG无反应型川崎病，有助于做出临床决策，调整初始治疗方案。目前临床常用的评分系统主要有Egami评分、Kobayashi评分、Sano评分。Egami评分：≥3分提示川崎病患儿IVIG无反应高风险；Kobayashi评分：0~3分为IVIG无反应低危患者，≥4分为高危患者，7分以上为极高危患者；Sano评分：川崎病患儿3项预测指标中至少出现2项预示IVIG无反应。虽然预测IVIG无反应型川崎病的评分系统很多，但目前为止，仍然缺乏一个国际公认的、普遍适用的评分系统。
03
IVIG无反应型川崎病如何治疗？
IVIG无反应型患儿的冠状动脉病变发生率远高于IVIG敏感型患儿，若能够给予及时、有效的治疗与处理，可以大大降低冠状动脉病变发生的风险。常用的治疗方法有：
■再次IVIG治疗
再次静脉输注大剂量IVIG治疗IVIG无反应型川崎病得到多数专家以及美国心脏协会的认可。推荐使用剂量仍为2g/（kg·天），该方案可以提高IVIG无反应型川崎病患儿血液中的药物水平，增强抗炎效果，使患儿的临床表现和实验室指标得到明显的改善，但修复冠状动脉损伤疗效欠佳。
■糖皮质激素
长期以来IVIG无反应型川崎病患儿应用糖皮质激素存在争议，甚至有学者认为其可能会增加冠状动脉瘤和冠脉血栓的风险。但近年来研究表明，血栓的形成是由于血管炎严重时血液流动产生的湍流所致，糖皮质激素不但不会诱发冠状动脉病变，还能迅速改善炎性反应。因此可用于初始IVIG无反应型川崎病患儿的补救治疗。目前常用方法为：甲基泼尼松龙20~30mg/（kg·天），静脉冲击治疗1~3天。泼尼松龙mg/（m2·天）口服冲击3天，或2mg/（kg·天），6周内减停。
■IVIG联合糖皮质激素
对于血管炎较重的患儿，冠状动脉可能已经发生了不可逆的改变，单纯应用IVIG无法抑制炎症反应的发展，若联合糖皮质激素治疗可起到良好的抗炎作用。
■英夫利昔单抗
为肿瘤坏死因子α（TNF-α）单克隆抗体，通过抑制TNFRI信号传导通路以达到阻断炎性反应目的，可改善血管内皮细胞功能，明显改善临床症状。可替代第二剂IVIG或激素。推荐剂量为5mg/kg，单剂应用。
■环孢霉素
环孢霉素通过抑制活化T细胞核因子负向调节NFAT通路，增加负调节作用T细胞，抑制淋巴细胞增殖，以达到降低炎症因子水平的目的。可用于第二剂IVIG、激素、英夫利昔单抗治疗无效的难治性川崎病。推荐初始剂量为4mg/（kg·天），每12小时口服一次。一般剂量为4~8mg/（kg·天），每12小时口服一次，并保持药物最低浓度为60~μg/L，疗程一般2~3周。
■其他
免疫调节单克隆抗体（除TNF-α拮抗剂）、细胞毒性药物、血浆置换可考虑用于第二剂IVIG、长时间激素治疗、英夫利昔单抗无效的难治性川崎病患儿。
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