深入的机制研究是通向抗中性粒细胞胞质抗体

ANCA-相关血管炎（AAV）是一类临床表现复杂、诊断及治疗困难的系统性血管炎性疾病。传统意义上，这一类疾病包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。由于AAV的发病率低，这增加了对其基础与临床研究的难度。即便如此，在广大风湿科医师、病理科医师与肾脏科医师的共同努力下，近年来AAV发病机制研究上取得了一些进展，在一定程度上促进了AAV的治疗发展。

多种机制的共同作用导致AAV发病

（1）中性粒细胞是AAV发病所必需：近年来已经证实AAV的发病需要中性粒细胞和ANCA的共同存在。

（2）补体在AAV发病中的作用逐渐受到重视：更敏感的检测技术发现，AAV患者的肾脏和病变组织中有免疫复合物沉积。免疫复合物在组织沉积后通过补体替代途径中的备解素与B因子，造成中性粒细胞死亡，同时还会激活补体替代途径的链级反应，造成组织损伤。在这个过程中C5a起了枢纽作用。

发病机制研究进展推动AAV的治疗进展

基于发病机制，以ANCA作为靶点的特异性靶向治疗已经成为AAV治疗的重要手段。到目前为止，尚没有针对中性粒细胞的靶向治疗药物；但已形成ANCA的B细胞与调节B细胞功能的细胞因子为靶向的药物成为AAV治疗的热

点与方向。

（1）以B细胞为靶点，达到AAV的诱导缓解：以CD20（+）B细胞为靶点的利妥昔单克隆抗体的出现是AAV治疗的一个里程碑。

（2）通过抑制B细胞活化的细胞因子来达到疾病缓解：除直接针对B细胞外，抑制B细胞活化的细胞因子也是AAV的治疗靶点。

（3）抑制T细胞活化，控制病情：在B细胞活化的过程中需要T细胞的辅助与活化，T细胞活化的共同激活分子细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）Ig在AAV的发病中起一定作用。

（4）针对C5a的药物：随着补体替代途径在AAV发病机制中的作用得到阐明，针对C5a受体的靶向治疗药物也应运而生。虽然针对C5a的单克隆抗体在小规模临床试验中被证实有效，但还缺乏高质量、大规模的临床研究来证实。

更准确的分型

目前我们根据临床表现将AAV分为GPA、MPA和EGPA3种类型，但这几种疾病的临床表现有很多重叠，而且ChapelHill与欧洲医学会EMA对这3种疾病的分类标准之间存在差异，给临床诊断带来了混淆。

年，ChapelHill研究组首先对例经活检证实的AAV患者按照ANCA的亚型对其临床表现进行分类，发现AAV患者的临床表现与ANCA抗体亚型的相关性要远远好于GPA或MPA的临床分类，无论从临床表现、疾病进展、治疗反应以及预后上PR3-ANCA和MPO-ANCA介导的疾病都存在比较大的差异。

近年来，全基因组关联分析（GWAS）以及免疫芯片基因组学研究还发现，PR3-ANCA与HLA-DP基因相关，而MPOANCA则与HLA-DQ相关；因此，年ChapelHill的AAV研究组首次提出，根据ANCA抗体亚型对AAV进行分类，以便于更好、更细致地进行临床研究，达到准确的个体化治疗的目的。在年，欧洲的学者也提出了相同的分类观点。

AAV的精准治疗

精准治疗是在个体化治疗的基础上实现将临床与基础完美结合的治疗模式。目前AAV的现状与精准治疗之间还有很大差距。虽然近些年来在AAV的基础研究

上已经有一些突破，但由于迄今为止还没有建立起能够完全模拟人类AAV临床和组织病理改变的动物模型，给这类疾病的发病机制研究增加了难度。目前建立的研究动物模型多局限在肾脏损害的基础上，虽然可以模拟AAV引起的肺部病变，但也仅限于肺出血，因此，目前我们还没有一个好的AAV研究载体，还缺乏对PR3-ANCA（+）患者形成肉芽肿机制的了解，以及治疗肉芽肿的手段，所以，应该加强AAV发病机制的研究，这样才有可能发现针对性的潜在治疗靶点，这既是成为未来AAV研究领域的核心，又是通向AAV精准治疗的必

经之路。

以上信息来自《中华医学信息导报》

曾小峰

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