当前位置： 小血管炎 > 血管炎形成 > 三十年磨一剑传奇药物奥美拉唑和埃索美拉唑
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30多年前与胃酸相关的疾病治疗成为医药界的挑战，抑制胃酸分泌的药物成为新药研发的焦点。本文总结了质子泵抑制剂奥美拉唑（Losec，Prilosec）的开发流程，并证明奥美拉唑在抑酸方面明显优于以前的抗分泌药物，于20世纪90年代后期成为世界上最畅销的药物。本文还记录了如何在年推出奥美拉唑的单一异构体埃索美拉唑（Nexium，现名艾司奥美拉唑）并进一步提高临床抑酸效果。
胃酸是维持上消化道作用的关键因素，包括蛋白质的消化、钙铁吸收以及防止一些细菌感染。然而非正常的胃酸水平却是几种病症的基础-GERD（Gastroesophagealrefluxdiseade），常见症状胃部灼热、胃溃疡，使几百万人陷入痛苦之中，而且如果不进行治疗的话甚至会危及生命。但当时治疗方法有限，如消化性溃疡，主要治疗方案是服用抑酸剂中和过量的胃酸，但这只能暂时缓解症状；另一种疗法是手术治疗（切除胃的一部分和/或切断胃部迷走神经），但手术疗法会产生严重的副作用。因此长期以来一直期望实现对胃酸分泌复杂机制的药理学控制。酸相关的疾病-特别是消化性溃疡和GERD的治疗在上世纪70年代取得了突破性进展，推出了西咪替丁（H2受体拮抗剂），在抑制胃酸分泌途径中起关键作用。西咪替丁与后来的相同作用机制的药物相比能够显著地抑制胃酸，改善了数百万人的生活，并减少了手术治疗，但H2受体拮抗剂作用时间相对较短。上世纪60年代后期开始，Astra开始了寻找抑制胃酸分泌药物的计划。20世纪70年代发现质子泵抑制剂-特异性抑制胃壁细胞分泌胃酸（抑制胃酸分泌的最后一步），这些化合物能够有效地抑制胃酸分泌，作用时间令人吃惊。奥美拉唑-临床使用的第一个质子泵抑制剂-年在欧洲上市（商品名Losec），年在美国上市（商品名Prilosec）。奥美拉唑是有效抑制胃酸分泌和治疗酸相关疾病的新疗法，并且临床效果优于H2受体拮抗剂。其他公司基于奥美拉唑的结构（在原始化学专利之外）开发的质子泵抑制剂临床疗效均不如奥美拉唑。20世纪90年代，Astra对奥美拉唑母核结构为基础的几百种化合物进行了测试，以求找到优于奥美拉唑的PPI，最后发现了埃索美拉唑。S异构体-埃索美拉唑-在抑制胃酸和治疗GERD临床效果方面均优于奥美拉唑，根本原因是埃索美拉唑具有更高的生物利用度，血药浓度明显高于R异构体。两种异构体在壁细胞内都能转化为活性抑制剂，因此两种异构体同样有效。埃索美拉唑在年由AstraZeneca推出（商品名：Nexium）。本文总结了奥美拉唑的发展，重点是发现和挑战，并记录了埃索美拉唑的开发。背景20世纪60年代后期，H?ssle（Astra的一家研究公司）决定组建胃肠道研究部门，并寻找一种能够强效抑制胃酸分泌的药物用于治疗消化性溃疡。该实验室发现了有效抑制大鼠胃酸分泌化合物，并用作筛选模型，然而该化合物模型在人体内无效，因此需要开发新的筛选模型。
奥美拉唑项目年，抑制胃酸项目以新方法重新开始，选用麻醉后的犬作为初始筛选模型，然后对有意识的胃瘘犬进行试验。在检索文献时发现了施维雅开发的抗分泌的化合物CMN，然而该化合物却有严重的急性毒性，因此中断了对CMN的研究。假设CMN（图1）结构中硫代酰胺是引起急性毒性的原因，那么开发方法是通过将其引进杂环系统中来消除急性毒性。直到年发现了第一个苯并咪唑H/26（图1），H/26没有急性毒性且具有强效抗分泌作用，成为先导化合物。
专利问题确定先导化合物为H/26后却发现该化合物被匈牙利公司的专利所涵盖，用于治疗肺结核，但发现H/26的代谢物（未被匈牙利的专利涵盖）是一种强效的抗分泌的化合物，代谢产物H83/69是H/26的亚砜结构-命名为替莫拉唑（图1）-并成为新的先导化合物。此时还不知道H83/69抑制胃酸分泌的作用靶点。
图1质子泵抑制剂开发中化学里程碑及合成时间
毒理学挑战替莫拉唑的长期毒性研究结果表明其会引起甲状腺肿大（后来发现这是替莫拉唑抑制碘摄取引起的）以及胸腺萎缩。硫脲类化合物会抑制甲状腺对碘的摄取。对硫脲类化合物化学文献进行文献检索发现一些取代的巯基苯并咪唑对碘摄取没有影响，并将这些取代基引入到替莫拉唑的结构中消除对甲状腺和胸腺的影响，但没降低抑制胃酸分泌的作用。对几种取代的苯并咪唑进行测试，结果表明这些化合物在特定的亲脂性范围内才能将抑制胃酸分泌作用与抑制碘摄取的作用分开。对甲状腺/胸腺没有作用的最有效的抑制胃酸分泌的化合物是H/94，并将其命名为吡考拉唑（图1）。
然而在吡考拉唑和先前的化合物的扩展毒理学研究中发现了一些治愈的犬患上了坏死性血管炎。幸运的是其中一只对照犬也出现了坏死性血管炎。结果显示所患的血管炎都来自一只雄性犬，并且都有抗肠蠕虫的抗体，这可能是驱虫后产生的。在比格犬和另一种实验室无寄生虫的犬体内进行新的毒理学研究（环境完全清洁）。吡考拉唑在志愿者体内进行研究并表现出长时间的较强的抑制胃酸分泌的作用。
化合物优化为了测定大量不同取代基的苯并咪唑类化合物以达到最佳的抑酸作用，需要更简单的体外技术是必不可少的。分离出豚鼠的胃酸分泌粘膜作为体外模型进行研究，后来还使用分离的兔胃酸分泌腺、以及从人体分离的胃酸分泌腺。这些技术能够测试大量的化合物，包括靶点测定。
此时正好有证据表明胃壁细胞分泌膜中的质子泵（H+-K+-ATP酶）是激活胃酸分泌的最后一步。结合前面讨论的替莫拉唑对甲状腺的副作用，提出了苯并咪唑如替莫拉唑可能是H+-K+-ATP酶抑制剂。随着苯并咪唑的进一步开发，研究表明取代的苯并咪唑通过抑制H+-K+-ATP酶来抑制胃酸分泌。取代的苯并咪唑作用方式以及临床的影响在下文进行进一步讨论。
如何优化取代的苯并咪唑抑制胃酸分泌的作用？由于弱碱性聚集在靠近质子泵的壁细胞的酸性区室中，取代基被加到替莫拉唑的吡啶环上以获得更高的pKa值，从而使药物在壁细胞内集聚最大化。结果发现了化合物H/68，被命名为奥美拉唑（图1）。后来一项机理研究结果显示奥美拉唑的吡啶环pKa值较高（比替莫拉唑高1个pKa值）也增加了酸介导的转化率。活性物质（次磺酰胺，见下文作用机理部分）是决定抑酸作用的主要因素。与吡考拉唑的苯并咪唑部分中的酯取代相比，奥美拉唑部分的5-甲氧基取代模式使得该化合物在中性pH条件下的转化更稳定（图1）。
发现奥美拉唑是在大鼠和犬体内最有效的胃酸分泌抑制剂，对碘摄取没有影响也没有诱导胸腺萎缩和坏死性血管炎，同时也没有在初步安全性评价中出现的其他毒性迹象。新药（IND）申请于年提交，奥美拉唑于年进入人体试验，取得了非常令人鼓舞的结果，但是仍有一部分挑战需要解决。
进一步的毒理学问题极高剂量下大鼠终身毒理学研究揭示了胃中内分泌肿瘤（类癌）的研究，导致在年中止所有临床研究。类癌起源于肠嗜铬细胞样（ECL）细胞，这是胃黏膜中的一种分泌细胞，其响应于胃激素胃泌素的刺激而合成和分泌组胺。然而胃泌素的长期刺激对ECL细胞具有有效的营养作用。将其与胃泌素释放相结合，随着酸分泌量的减少，胃窦中的量增加，表明终生极高剂量的奥美拉唑在大鼠体内的效果的一个可能的解释：消除胃酸分泌导致大量高胃泌素血症。证明了这是奥美拉唑治疗大鼠中ECL细胞的原因，因为胃窦切除的小鼠体内未出现这种增生。此外ECL细胞类癌也在终生研究中发生，大鼠给药H2受体拮抗剂（雷尼替丁）以及产生大量高胃泌素血症的外科手术，这些数据允许奥美拉唑第二次研究重新开始。临床研究临床研究发现奥美拉唑在治疗十二指肠溃疡和胃溃疡方面明显优于以前的H2受体拮抗剂。奥美拉唑对GERD的治愈率约是H2受体拮抗剂雷尼替丁的两倍。基于这些研究，奥美拉唑于年在欧洲上市（商品名：Losec，洛赛克）。奥美拉唑的临床剂量与迷走神经切断手术相同范围内产适度的高胃泌素血症，并且两种疗法在长期（＞10年）随访中并未产生ECL细胞类癌。患有胃泌素肿瘤的患者出现了大量高胃酸血症，体内ECL细胞增生但不是ECL细胞类癌。显然人与老鼠的ECL细胞对高胃泌素血症的反应是不同的。奥美拉唑的作用机制
奥美拉唑在临床上的成功主要是其通过特异性抑制胃H+-K+-ATP酶来实现对胃酸分泌的有效抑制。质子泵位于胃黏膜壁细胞的分泌膜中，是胃酸分泌的最终步骤（图2a）。因此与阻断更广泛的H2和胆碱能受体相比，阻断质子泵能更加特异性的抑制胃酸分泌。由于奥美拉唑与酸生成的最后一步相互作用，抑制胃酸分泌与酸分泌的刺激方式无关-这也是奥美拉唑相对于其他抑制胃酸分泌的药理学方法的重要优势，如：胃泌素或胆碱能受体可以通过食物的诱导作用克服H2受体拮抗剂对胃酸分泌的抑制。图2奥美拉唑的作用机理
奥美拉唑如何抑制H+-K+-ATP酶？在小鼠全身放射性自显影研究中，发现奥美拉唑仅标记含H+-K+-ATP酶的壁细胞的管状囊泡和分泌膜。在使用放射性标记的奥美拉唑后纯化的这种膜进行电泳分析，结果表明奥美拉唑与H+-K+-ATP酶的催化亚基的92-kDa蛋白特异性结合，由此得出结论-奥美拉唑仅与胃黏膜中的H+-K+-ATP酶结合，不与其他部位的结合。
然而奥美拉唑本身不是H+-K+-ATP酶抑制剂。奥美拉唑本身不具有抑制作用，奥美拉唑在体外和体内需要在酸中进行结构转换后才能抑制H+-K+-ATP酶（图2b）。分离的H+-K+-ATP酶仅在接触用酸处理的奥美拉唑后才能被抑制。此外在奥美拉唑给药之前使用H2受体拮抗剂阻断胃酸分泌会降低奥美拉唑的作用。奥美拉唑在酸中转化为活性中间体-次磺酰胺-在体外能有效抑制H+-K+-ATP酶，并与硫醇（如β-巯基乙醇）快速反应生成二硫化物加合物。H+-K+-ATP酶的抑制作用与酶中的巯基加合物有关，这种二硫化物加合物为酶抑制复合物的模型。奥美拉唑在酸性条件下形成的次磺酰胺才是活性抑制剂，其与H+-K+-ATP酶的半胱氨酸残基（特别是Cyst）共价结合（图2b）。
奥美拉唑有几个的很重要的特性使其有独特的作用机制：1.奥美拉唑是亲脂性的，使其很容易穿透细胞膜；2.奥美拉唑是一种弱碱，使其在酸性隔室聚集；3.奥美拉唑在酸性溶液中非常不稳定。奥美拉唑在pH=1条件下半衰期约为2分钟，在pH7.4条件下半衰期约为20小时。奥美拉唑是一种前药，在靶细胞的酸性条件空间内累积并在那里转化为活性抑制剂。
而奥美拉唑在血浆中的半衰期相当短，人体内为1-2小时-抑制性复合物的半衰期要长的多。根据人体的作用持续时间，在其作为部位的半衰期估计约为24小时。酶抑制剂复合物的解离可能是内源性谷胱甘肽作用的结果，这会导致酶重新激活和奥美拉唑硫化物的释放。在胃液中发现硫化物证明了这一想法。重新分泌胃酸也可以部分归因于新H+-K+-ATP酶的生成。
埃索美拉唑（Nexium，耐信）奥美拉唑需要改进吗？奥美拉唑的作用具有显著的个体差异，包括其药代动力学和对酸分泌的影响，并且大量患有酸相关的疾病的患者需要更高或者更多的剂量来实现缓解症状和治愈。这种差异在慢速代谢和快速代谢患者之间尤为明显。在欧洲国家约2-4%的个体缺乏P酶系中的同工酶-2C19，该同工酶对许多药物（包括奥美拉唑）的代谢很重要，缺乏这种酶的个体中药物代谢速率较慢，因此被称为慢代谢者。在东南亚和日本人中高达20%的人是慢代谢者。
基于这些知识，Astra于年启动新的酸抑制剂的研究计划，旨在寻找一种肝脏清除率低的化合物，即高生物利用度药物。化学方法是改变吡啶和苯并咪唑的取代基。30多位科学家合成了数百个化合物来寻找超过奥美拉唑的化合物。在-年期间，只有四个化合物通过了临床前试验，并且在大鼠体内的生物利用度高于奥美拉唑，然后在人体内进行了测试。评估了所有关键参数-药代动力学特性、酸抑制作用和安全性问题，只有一种化合物超过了奥美拉唑，那就是奥美拉唑的光学异构体之一------艾司奥美拉唑美拉唑（S异构体）。
光学异构体和生物学的重要性大约年前，路易斯巴斯德发现旧酒桶沉积物可以将一束平面偏振光旋转到右侧、左侧或者不旋转。他还发现这种沉积物中分离出的有机酸有两种结晶形式，且一种晶体的溶液将光旋转到左边，而另一种晶体的溶液将光偏转到右边，而等量的两种形式的混合物溶液不会使光发生偏转。巴斯德发现了异构现象，因此成为立体化学的先驱。含有与四个不同基团结合的原子（通常是碳原子或硫原子）的化合物可以以两种形式存在，每一个都是另一个不可重叠的镜像。除了旋转平面偏振光的能力之外，它们的化学结构和物理化学性质是相同的。在生物学中，立体化学是非常重要的。药物的靶标如酶和离子通道以及它们的内源性配体、激素和信号物质是立体选择性生物合成的结果。这意味着药物的靶标识别药物的异构体，并且对于靶点受体的亲和力不同，外消旋的两种异构体的效力不同而具有不同的药代动力学特性。由于对代谢酶的亲和力不同而可能具有不同的毒理学性质。在此背景下，化学技术的进步使得大规模合成单一异构体成为可能，监管机构现在也要求尽可能开发纯的单一异构体。奥美拉唑是一种外消旋体奥美拉唑的化学结构中含有亚砜基团（图1），因此奥美拉唑是由S异构体和R异构体以1:1比例组成的外消旋体。由于奥美拉唑的两种异构体具有相同的物理化学性质，都经过非酶促的质子催化转化为活性的非手性的次磺酰胺（图2b）。在体外研究抑制胃腺分泌酸时两种异构体具有相同的剂量-反应曲线，但是不能忽略两种异构体在体内存在代谢差异，因此需要更大量的纯单一异构体。同时更加转载请注明：http://www.xshis.com/xyxc/8026.html
