作者：医者仁心
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“Graves病甲亢”是临床常见的内分泌病，目前在我国，大多数Graves病甲亢仍首选抗甲状腺药物（ATD）治疗，其优点是方便无创、疗效较为肯定、不会导致永久性甲减，缺点是长期缓解率仅40%-50%，疗程较长，停药后复发率高，偶尔还会引起比较严重的药物不良反应。正因为如此，人们一直在探索甲亢复发的危险因素和应对复发的措施，为此笔者参考文献，试对Graves病甲亢常见的复发因素及应对方法做一总结，以飨读者。
一、常见复发因素及应对方法
1.年龄和性别
临床观察，年龄越小，特别是18岁以下处于生长发育阶段的儿童和青少年患者，GD症状越难控制，复发率越高；从性别上看虽然甲亢女性多见，但男性比女性更容易复发，尤其有家族史者症状较难控制且易复发。
应对方法：
（1）儿童、青少年患者，一般采用ATD治疗，但疗程比成年患者要长，复发者还可予第二次药物治疗。青春期以后甲状腺明显肿大者可考虑手术治疗，少数肿大不明显的患者在监测染色体畸变情况下，也可考虑同位素治疗，但因有发生癌变可能，仍宜慎用。老年患者多采用抗甲状腺药物治疗，也可首选放射性碘治疗。
（2）针对男性甲亢患者易复发的特点，可首选放射性碘治疗或经一个疗程口服药物正规治疗，再复发者，选用放射性碘或手术治疗。
2.甲状腺肿大程度
尽管甲状腺肿大程度与甲亢病情轻重无相关性，但是甲状腺肿大越明显，尤其是III度肿大患者，甲亢症状较难控制，即使控制良好者停药后也极易复发。
应对方法：
I度肿大者，多采用药物治疗；I-II度肿大患者，可采用放射性碘治疗；III度肿大或伴明显压迫症状者，多采用手术治疗。
3.精神因素及其他应激反应
精神创伤等应激是Graves病发病的重要诱因，过度悲哀、恐惧等对治疗中及停药后患者均可诱发症状加重或重现。过度劳累、严重感染、妊娠、外伤、车祸等应激反应及学习紧张、工作压力过大、经常熬夜反等均可成为甲亢复发的诱因。
应对方法：
日常生活中注意劳逸结合、避免过度运动；适当休息、保证良好睡眠；要注意放松心态、调节情绪，维持愉悦心情。
4.高碘饮食
碘是合成甲状腺激素的原料，高碘饮食也是促使甲亢复发的重要因素。碘化食盐是为防治碘缺乏性疾病而采取的一项重要措施，但在全民普及碘化食盐减少该病的同时，却可引起甲亢的发病率增高，并可降低其治疗效果，增加复发率。研究发现碘缺乏地区，用ATD治疗甲亢时症状比富碘地区容易控制，停药后甲亢也不易复发。Graves病人停药后补碘者比不补碘者更容易引起复发，而且富碘地区Graves病术后复发率比正常碘区要高。
应对方法：
甲亢患病应禁用加碘盐，禁食海带、紫菜、虾皮等海产品，禁用胺碘酮、华素片等富含碘的药物。
5.反复感染
感冒、腹泻、扁桃体炎等造成自身免疫功能紊乱，导致甲亢复发。
应对方法：
增强体质，注意预防感冒、清洁饮水及注意食物健康卫生。
6.抗甲状腺药物（ATD）使用不规范
抗甲状腺药物的治疗分为控制期（初治期）、减量期和维持期三个阶段。Graves病甲亢易复发，与这三个治疗阶段抗甲状腺药物使用不规范有很大关系。常见的错误包括初治期药物用量不足、减量期药物减量不当、维持期用药时间太短或剂量太小，均可能导致甲亢重现。
应对方法：
（1）控制阶段：给足剂量，根据患者病情轻重给予甲巯咪唑（MMI）20-30毫克/日，或者丙基硫氧嘧啶（PTU）-毫克/次，3次/日，一般1-2周后起效，经过4-8周可使甲亢症状缓解，FT3、FT4恢复正常，之后进入减量阶段；
（2）减量阶段：一般每2-3周减一次，每次减MMI5-10毫克（或PTU50-毫克），经过2-3个月，当病人病情控制良好，每日MMI为用量为2.5-10毫克或PTU用量为25-毫克时，即可转入维持阶段；
（3）维持阶段：至少要持续1.5-2年甚至更长的时间，据报道，长期连续MMI治疗≥5年Graves病甲亢缓解率最高。因此，对于Graves病引起的甲亢，长期MMI治疗已成为临床管理和ATD停药后更好地控制甲亢的一种选择，且低剂量长期维持治疗安全性高，主要不良事件发生非常罕见。
需要注意的是，在用药的任何阶段，尤其当病人遭受感染或精神刺激时，需加大药量，待病情稳定后再如上述一样逐渐减量。
（4）停药阶段：Graves病停药不仅要求疗程要够，还要具备无甲亢的临床表现，甲状腺明显缩小，并且两次复查TRAb均为阴性。目前认为，只要TRAb阳性，就必须延长疗程继续药物治疗，直至转阴后再根据病情停药，否则极易复发。
二、甲亢复发患者如何再进行药物治疗？
甲亢复发继续接受ATD治疗时，一般要求维持剂量要增加，如甲硫咪唑维持量10-15mg/d，丙基硫氧嘧啶维持量-mg/d，并适当延长疗程，治疗过程中仍然要注意定期监测TRAb，规律予抗甲状腺药物治疗，抗体滴度若不下降，不要着急停药，待继续治疗后复查TRAb转阴后再根据患者病情停药。
三、如何预防与处置抗甲状腺药物的副作用？
临床上ATD不良反应总体发生率大约在5%，主要是白细胞减少，其次是肝脏损害和药物性皮疹，少数病人甚至会因为严重粒细胞缺乏、剥脱性皮炎而危及生命。临床常用的抗甲状腺药物是甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶，两者都可引起白细胞减少及肝功异常，相比而言，甲巯咪唑主要引起胆汁淤积性黄疸，且有剂量依赖性的特点；而丙硫氧嘧啶主要为肝细胞损害，无剂量依赖性（有点类似于过敏反应），偶而还可引起致命性的急性肝坏死和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANAC）相关性血管炎。
ATD的不良反应是临床医生必需高度重视的一个问题，它不仅关乎用药安全和临床疗效，同时也是临床上甲亢复发的一个重要因素，许多病人就是因为担心药物的副作用而不恰当地减停药物、缩短疗程而导致甲亢久治不愈或愈后复发。为了有效防范抗甲状腺药物的副作用，临床上应注意以下几点：
1.合理选择药物
从安全性上考虑，除了妊娠早期甲亢以及甲亢危象病人以外，尽可能选择副作用相对较小、安全性相对较高的甲巯咪唑。
2.密切检测血常规及肝功能
在用药之前以及用药过程中均应密切监测血常规及肝功，因为Graves甲亢由于自身免疫紊乱本身就可以导致肝脏损害及白细胞减少，通过将用药前后的化验指标进行对比，有助于鉴别化验结果的异常究竟是药物引起还是甲亢本身所致。由于ATD的副作用大多发生在刚开始用药的2-3月，故应加强此间的检测频率，特别是在刚开始用药最初的半个月，最好能每周两次化验血常规及肝功，以便于及时发现问题。
3.酌情妥善处理药物副作用
轻微的不良反应包括：白细胞略微减少或轻度肝功能异常、皮疹、瘙痒、胃肠道不适等，多为一过性，可以采取升白细胞、保肝、抗过敏等对症治疗，必要时还可以加用糖皮质激素或更换抗甲状腺药物，一般不需要停药。
严重的不良反应包括粒细胞缺乏症、急性肝坏死、剥脱性皮炎、抗中性粒细胞浆抗体（ANCA）阳性小血管炎等，这类病人必须立即停用抗甲状腺药物，采取积极的抢救措施。待病情稳定后，改用放射性碘或手术治疗。
总之，Graves甲亢只要能做到积极处理复发诱因，规范使用抗甲状腺药物，有效防范抗甲状腺药物的副作用，临床治愈就不再困难。
参考资料：
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