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病例报告丨乌司奴单抗治疗克罗恩病诱发白细胞碎裂性血管炎
文献来源:JCrohnsColitis.Jul2.pii:jjz
既往的观点与实践：
皮肤血管炎可以由多种疾病引起，可存在多种临床发现。
白细胞碎裂性血管炎（LeukocytoclasticVasculitis,LV）是一种单一器官，发生在皮肤的小血管炎，无全身性血管炎或肾小球肾炎。
这种血管炎通常由小血管中的免疫复合物沉积所介导，许多药物或炎症性疾病都可能导致免疫复合物的形成。
白细胞碎裂性血管炎可能是许多常见药物的副作用，包括生物制剂。与其他药物不同，由生物制剂诱导的白细胞碎裂性血管炎可能具有相当长的潜伏期。
在这里，报告一例炎症性肠病患者使用乌司奴单抗（Ustekinumab）诱导的白细胞碎裂性血管炎。
此外，对IBD患者接受生物制剂治疗后诱发白细胞碎裂性血管炎（LV）的文献，进行简要回顾。
病例报告：
一位28岁的女性克罗恩病（CD）患者，20岁起在门诊就诊，疾病类型是：结肠型克罗恩病伴有肛周受累（蒙特利尔分型：A2L2B1p）。
在第一次怀孕（23岁）后，患者出现糖皮质激素依赖，随即启动免疫抑制剂联合生物制剂治疗，仅部分应答，仍维持中度-重度疾病活动，尤其是肛周病变。
由于表现出药物难治性的疾病特征，患者接受了转移造口手术，并且开始使用90mg（每8周一次）乌司奴单抗（Ustekinumab）治疗。
在开始乌司奴单抗治疗三年后，患者下腹部和双腿出现疼痛和明显的紫癜（见下图）
患者报告未出现体重减轻、发烧、肌肉痛、运动或感觉功能改变，也未出现眼科、呼吸或泌尿系统的症状。
此外，患者未出现腹痛或每天排便增加的表现，上述症状可提示CD疾病活动。
各项实验室检查，排除了全身性疾病。患者肝和肾功能检查正常，血清学和血清抗体的免疫学检查正常，冷球蛋白和血清补体水平正常。
进行皮肤活检，病理检查结果显示：粒细胞性皮炎，皮肤小血管壁中存在纤维蛋白样物质（见下图）。
患者开始接受泼尼松治疗（0.5mg/kg每天，持续治疗2周，随后4周逐渐减量）。皮肤病变和症状逐渐缓解和消退。
在此之后，重新给予患者乌司奴单抗治疗，再次出现与之前相同的皮肤病变。
乌司奴单抗再次给药后，再次出现相同的皮肤损伤。这一结果证实该药物和皮肤病变之间确实存在因果关系。
因此对这位CD患者永久停用乌司奴单抗，之后皮肤病变完全消退。
讨论：
这是迄今为止在IBD患者中报告的第一例，明确由乌司奴单抗诱发的白细胞碎裂性血管炎（LV）。
在第一次皮肤病变发作后，使用药物再次激发相同的皮肤病变，证明了乌司奴单抗和白细胞碎裂性血管炎（LV）的因果关系。
皮肤血管炎是许多常见药物的公认副作用，包括青霉素、头孢菌素、磺胺类药物（包括大多数环和噻嗪类利尿剂）、苯妥英和别嘌呤醇。
然而，几乎所有药物和药物添加剂都是潜在的原因。关于药物副作用和相关病变的研究，面临的主要问题是因果关系。
之前大多数怀疑诱导白细胞碎裂性血管炎（LV）药物，缺乏此类直接的因果证据。
在这种情况下，炎症疾病活动、药物、潜在感染、胶原血管疾病或恶性肿瘤，都可与白细胞碎裂性血管炎相关。
尽管文献报道相对较少，但已经有证据表明白细胞碎裂性血管炎（LV）和IBD之间存在关联。
在这个病例中，IBD活动不太可能是导致白细胞碎裂性血管炎（LV）的原因，因为在整个皮肤病变出现的期间（包括缓解期），患者的IBD临床和生物标志物处于稳定。
此外，再次使用乌司奴单抗后重新出现相同的皮肤病变，明确证实了药物与皮肤病变的因果关系。
药物诱导的小血管炎，被认为是由免疫复合物沉积所介导，由体内循环抗原（由药物诱导）诱导产生的抗体所形成。
这些抗体与循环抗原结合并产生免疫复合物，然后免疫复合物沉积在血管内，激活补体并诱导炎症介质。
炎症介质、粘附分子和局部因素，可能会影响内皮细胞，并在这种疾病的表现中起作用。
生物制剂越来越多的在临床实践中使用，关于这些药物的毒性特征的证据也越来越多的，包括药物诱导的血管炎。
某些生物制剂针对特定的细胞因子和免疫机制，可能会显著干涉全身性的正常免疫功能。
药物诱导的皮肤血管炎，通常在开始用药后1至3周出现。然而使用生物制剂时，这种潜伏期可能会显著延长。
使生物制剂治疗可能可导致自身抗体的发生，包括抗核抗体（ANA），抗-dsDNA和抗-心磷脂抗体。
据报道，使用抗-TNF药物的患者中，高达10％的患者会产生自身抗体。此外也已有报道显示，抗-TNF药物导致的自身抗体产生，与更高的抗-TNF药物累积治疗剂量相关。
先前病例报告显示，生物制剂引起的白细胞碎裂性血管炎（LV）可能会存在数年的潜伏期，这可以解释某些病例中的延长。
使用国际文献数据库搜索进行了全面就检索，同时对现有病例报告进行调查，以提供有关IBD患者生物治疗诱发白细胞碎裂性血管炎（LV）的最新信息。
尽管生物制剂诱发LV的病例报道繁多，但IBD患者报告的病例很少。研究者发现了7例病例报告，其中大多数是抗-TNF治疗的患者，尤其是英夫利西单抗。
这份简短的病例报告，描述了IBD患者使用乌司奴单抗后发生白细胞碎裂性血管炎（LV）。
事实上近期在银屑病患者中，也报告了另一例类似的乌司奴单抗药物毒性的病例报告。临床医生需要了解和识别这类不良事件发生的原因，和相应的处理原则。
（本文仅供个人学习）
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