当前位置： 小血管炎 > 血管炎形成 > 转载利妥昔单抗生物类似药国内外研发及
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还记得年感动了无数观众的电影《滚蛋吧！肿瘤君》么？这部震撼心灵的影片带给我们的不仅仅是感动和欢笑，还有生命背后的深思...
感动众多网友的漫画家熊顿、著名《新闻联播》主持人罗京、前中国国奥主力球员张亚林、正值青春年华的演员李钰、徐婷……夺走这些鲜活生命的元凶正是近年来全球增长最迅速的恶性肿瘤之一——淋巴瘤。据统计，全世界每9分钟就有1个淋巴瘤新发病例，我国每年死亡病例超过2万人。
那么，得了淋巴瘤就等于宣布死亡了么？
当然不会，在科技如此发达的当今社会，只要确诊初期用对方案，淋巴瘤患者5年存活率可达50%以上。
对于淋巴瘤患者，化疗为经典的治疗方式，然而传统化疗带来的毒副作用，常让不少患者忧心忡忡。在科技日新月异的当下，抗体药物的快速发展为癌症患者带来了福音。由于抗体具有高特异性、靶向专一性等特点，结合抗体药物的治疗方案能够明显降低毒副作用，减轻患者的痛苦。今天，小编就为大家详细讲解淋巴瘤的天敌——利妥昔单抗~
利妥昔单抗（Rituximab）由罗氏公司于年在美国申请获得上市
全球最畅销的单抗类药物之一用于复发难治性滤泡性淋巴瘤的治疗等美国商品名为Rituxan，欧洲商品名：MabThera，中国的商品名：美罗华
IndicationsinChina复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗
先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与化疗联合使用
CD20阳性弥漫性大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗
国内外销售情况
利妥昔单抗业绩斐然，年全球销售额75亿美元；年73亿美元；年上半年38亿美元。但FiercePharma近期预测在年美罗华业绩将下滑至50亿美元
（原因推测：由于生物类似药的推进较快，申报单位多，导致原研药的市场份额被挤占）。国内年批准利妥昔单抗进口，在年PDB医院中，美罗华销售额统计为15.9亿人民币。
那如此畅销的单抗药物，必然引得各制药公司竞相研发，抢占市场先机，下面来看看目前国内外Rituximab研发及申报情况吧~
目前国内外Rituximab研发及申报情况海外情况StageofDevelopment
国内申报情况已申报生产及已批准进行临床（含不批准）大约13家：
目前已申报IND处于审评状态的大约6家：
新药临床试验申报往往需要经过严格的审批程序，那么对于Rituximab生物类似药如何顺利通过申报？有哪些策略和建议值得参考和借鉴？下面大批纯干货来袭啦~
1国内以biosimilar申报策略进行临床试验情况
以Biosimilar申报策略进行临床试验的要求PK，PD，PK/PD，Efficacy有效性，Safety安全性，Immunogenicity免疫原性，Labeling（ExtrapolationofIndications）标签（外推适应症）
借鉴Rituximab原研药的临床信息参考在中国上市的美罗华的说明书内容：
非霍奇金淋巴瘤
例接受单剂或多剂利妥昔单抗、单药或与CHOP联合治疗的NHL患者的群体药代动力学分析结果显示，非特异性清除率（CL1）、可能受B细胞或肿瘤负荷影响的特异性清除率（CL2）以及中央室分布容积（V1）的典型人群估计值分别为0.14L/day、0.59L/day和2.7L。利妥昔单抗的中位终末消除半衰期估计值为22天（范围6.1天至52天）
例接受mg/㎡静脉输注4周的患者数据显示，患者基线CD19阳性细胞计数和可测量肿瘤病灶大小会一定程度影响利妥昔单抗的CL2变化。CD19阳性细胞计数高或肿瘤病灶多的患者CL2较高。但是，在对CD-19阳性细胞计数和肿瘤病灶大小进行校正后，CL2的个体差异仍然较大。V1值随体表面积（BSA）和CHOP治疗方案发生变化。受BSA范围（1.53至2.32㎡）以及伴随的CHOP治疗方案影响的V1变异（27.1%和19.0%）相对较小。
年龄、性别、种族和WHO体能状况对利妥昔单抗的药代动力学参数没有影响。该分析结果显示按照任一检验协变量调整利妥昔单抗剂量并未明显减低其药代动力学变异性。
例首次接收利妥昔单抗治疗的NHL患者，接受利妥昔单抗的mg/㎡每周静脉输注给药，连续4周。第4次输注后的平均Cmax为μg/ml（范围77.5-.6μg/ml）利妥昔单抗的峰谷血清水平与血液CD-19阳性B细胞计数和肿瘤负荷基线值负相关。和无缓解者相比，缓解患者的中位稳定状态血清水平相对较高。国际的工作分类法(IWF)的B、C和D亚型患者的血清水平高于A亚型者。
在完成末次治疗后3-6个月时，仍可在患者血清中检测到利妥昔单抗。
37例NHL患者接受利妥昔单抗mg/㎡每周静脉输注，共8周。平均Cmax值随着利妥昔单抗连续输注而增加，平均Cmax值从首次输注利妥昔单抗后的平均μg/ml（范围：16-μg/ml）上升到第八周的μg/ml（范围：-μg/ml）。
6次mg/㎡利妥昔单抗联合6个疗程CHOP方案化疗，利妥昔单抗药代动力学特征与利妥昔单抗单药相似。
Rituximab在中国以Biosimilar申报策略进行临床试验的设计建议
PK试验设计建议：
由于半衰期较长，建议平行对照设计：T1/2:22days（6-52days）
目标人群：建议选择CD20阳性的NHL患者，由于特异性消除受肿瘤负荷大小的影响，因此选择CR患者。
Dosage：mg/㎡，用药途经：IV。
半衰期22天，而由于每周用药的累积效应，会抹平或者放大试验用药与对照药之间的差异，因此建议单次用药。
主要终点指标：建议AUC。而Cmax等可作为次要终点指标。
等效性范围：80-%。
试验样本量：至少不能低于18-24对
备注：临床试验的参比试剂不能使用biosimilar产品，推荐使用原研药企业在中国销售的同一个产地的产品。
海外的Rituximab临床PK设计举例：
FL（Merck）：n=22，Primaryendpoint：safety，sencondyendpoint：Cmax，mg/㎡IV，+CVP，Singlearm
RA（MERCK）：n=，paralleldesign，AUC0-84d，Cmax
RA（Pfizer）：n=，Threearms（SBP/USRP/EURP），AUC、Cmax。
-PDdata-CD19+B-cellcountandcirculatingIgM；changeinDAS28，theC-reactiveproteinandpatient’sglobalassessmentofdiseaseactivity.
-ClinicResponse-diseaseactivityscore；ACR20,50,70response
-Detectionofanti-drugantibodiesmeasuredbyspecificassay.
RA（Sandoz）：n=，PK/PD,Efficacy，Safety
RA（Celltron）：n=，+MTX,Cmaxmg
RA（Celltron）：n=（PhaseI/III），AUC，Cmax，Efficacy，Safety，mg
FL（Celltron）：n=(PhaseI/III),AUCtauandCmax;EFFICACY,Safetymg/㎡IV
PD指标：：
由于用药后出现B细胞活性下降，但是该指标与临床疗效不相关。鉴于没有很好地PD指标可提供进行临床评价，因此在临床试验中必须重新选择临床疗效指标。
基于biosimilar申报策略临床比对试验设计建议临床适应症及治疗方案：鉴于在中国美罗华的获批的适应症仅为非霍奇金淋巴瘤（NHL），因此基于Biosimilar申报策略的临床比对试验的适应症只能做NHL。在充分考虑了原研药临床试验情况后，得知单药更敏感，而与CHOP联用不影响PK曲线,同时由于弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤的发病率高于滤泡型非霍奇金淋巴瘤，所以可设计为针对CD20阳性的弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）病人，利妥昔单抗+CHOP治疗方案，与原研药进行头对头比对试验。
剂量:mg/㎡，给药途径：IV
主要终点指标：ORR；
等效性界值Margin：12%
样本量：企业根据试验设定、终点指标、等效性界值和检验效能等参数及自身情况综合考虑。
附NHL适应症设计参考表
2国内以biosimilar申报策略进行临床试验情况
复宏汉霖年3月,复宏汉霖HLX01（重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液）获得CFDA非霍奇金淋巴瘤(NHL)的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验批件，年3月该适应症开启Ⅲ期临床。目前三期进行顺利。
试验详情：
年开展了随机化、双盲、平行对照比较HLX01与美罗华在CR/CRuCD20阳性的B细胞淋巴瘤受试者中的药代动力学和药效动力学，并评估安全性的Ib期临床研究，招募病例数80人。试验组为HLX01，静脉注射，mg/m2，单次给药；对照组为美罗华，静脉注射，mg/m2，单次给药。主要终点指标：自给药起3个月，PK分析比较HLX01和利妥昔单抗注射液的AUC0-∞。
点评：设计较为合理。
年9月，治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤相关临床试验患者招募将结束，研究内容为多中心、随机、双盲、阳性平行对照比较重组人鼠嵌合抗CD20+单克隆抗体（HLX01）联合CHOP方案（H-CHOP）与利妥昔单抗（MabThera）联合CHOP方案（R-CHOP）在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）初治患者中的III期临床疗效及安全性的临床研究。招募病例人数为人。试验组为H-CHOP，试验用药HLX01，静脉注射，剂量：mg/m2；对照组为R-CHOP，对照用药美罗华，静脉注射，剂量：mg/m2；单次给药。主要终点指标：自给药起21周，总缓解率（ORR）。
点评：设计较为合理，样本量偏小。
信达生物信达生物的抗CD20单抗，DLBCL适应症与美罗华头对头的III期临床也于年8月启动，据悉信达此项临床将花费上亿，招募病例人数为例。
试验详情：
年开展了IBI在经治疗达客观缓解的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中进行的开放、剂量递增Ia期研究，为单臂、非随机化、开放性试验，招募人数9-18人。试验用药：注射剂，剂量分别为mg/m2（低剂量组）、mg/m2（中剂量组）和mg/m2（高剂量组），静脉输注,单次给药。主要终点指标：给药后85天，评价IBI在经治疗达客观缓解的B细胞淋巴瘤患者中单次给药的耐受性和安全性。
点评：若按照biosimilar申报策略进行该试验，可不进行剂量摸索；需进行与原研药的比对试验，样本量至少18-24对。该试验设计似乎为以新药申报策略进行的I期临床。
年8月开始招募随机、双盲、平行对照的针对DLBCL适应症的重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液IBI联合CHOP方案（I-CHOP)与利妥昔单抗联合CHOP方案（R-CHOP）比较的III期临床研究。招募CD20阳性DLBCL患者例。试验用药I-CHOP：IBI注射液，静脉注射（IV），一天一次，每次mg/m2，在第1天给药，每21天一个治疗周期，连续给药共计6个周期；R-CHOP剂量：利妥昔单抗注射液，静脉注射（IV），一天一次，每次mg/m2，在第1天给药，每21天一个治疗周期，连续给药共计6个周期。主要终点指标：18周的总缓解率。
点评：试验设计较符合biosimilar申报策略的临床试验要求。
海正药业海正药业的重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液治疗复发惰性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的I/Ⅱ期临床试验正在招募患者中。试验人数60人。
试验详情：
重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体单次给药联合多次给药的I期安全性、耐受性、药代动力学和药效学临床研究。招募病例数9-18例。试验用药：重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液，规格10ml：mg/瓶；静脉注射（IV），每周给药一次，低剂量组为mg/m2，中剂量组为mg/m2，高剂量组为mg/m2。用药时程：连续给药4次，共计22天1个周期。主要终点指标：单次给药后35天，多次给药首次给药后35天，单次给药及多次给药剂量递增的安全耐受性，剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD)。
年开展的单臂、非随机化开放的海正重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液治疗复发惰性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的I/Ⅱ期临床试验，招募病例人数60人。试验用药：海正重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液，静脉滴注，每周1次，每次mg/㎡（低剂量）、mg/㎡（中剂量）、mg/㎡（高剂量）、mg/㎡（最高剂量）mg/㎡；用药时程：连续4周。主要终点指标：诱导治疗后1个月（首次给药后第56±2天），肿瘤总缓解率(ORR)：比较完全缓解（CR）+部分缓解（PR）的受试者比例。
点评：该试验若按照biosimilar申报策略进行该试验，可不进行剂量摸索；为单臂试验未做与原研药的比对研究，并且为多次给药，同时样本量较小。疑为以新药申报模式所进行的I期、I/II期临床试验。
神州细胞工程有限公司年下半年完成SCT连续多次给药治疗CD20阳性B细胞型NHL患者的多中心、开放I期安全性、耐受性、药代动力学和药效学临床研究，年开始启动多中心、随机、开放、阳性对照比较SCT与利妥昔单抗在非霍奇金淋巴瘤患者的PK，PD和安全性的II期临床试验，试验人数80人，目前正在招募中。年启动随机、受试者设盲、多中心、阳性对照比较S-CHOP与R-CHOP在初治的CD20阳性的DLBCL患者中的有效性和安全性的III期临床试验，试验人数人，目前正在招募中。
试验详情：
SCT连续多次给药治疗CD20阳性B细胞型NHL患者的多中心、开放I期安全性、耐受性、药代动力学和药效学临床研究，招募病例数15人。试验用药：SCT注射液，注射液；规格50mg(5ml)/瓶；静脉滴注（IV),一周一次，每次mg/m2（低剂量组）、每次mg/m2（中剂量组）、每次mg/m2（高剂量组）；用药时程：连续用药共计4周。终点指标：连续4周给药期间及疗程结束后1周随访观察期，剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD)。
多中心、随机、开放、阳性对照比较SCT与利妥昔单抗在非霍奇金淋巴瘤患者的PK，PD和安全性的II期临床试验，招募病例数80例。试验用药：SCTIV,mg/㎡,单次给药；对照药：美罗华，IV,mg/㎡,单次给药。主要终点指标：自给药起3个月，SCT和利妥昔单抗单次给药后的PK参数：AUC0~∞。
随机、受试者设盲、多中心、阳性对照比较S-CHOP与R-CHOP在初治的CD20阳性的DLBCL患者中的有效性和安全性的III期临床试验，招募病例数例。试验用药：S-CHOP，SCT注射液，规格50mg(5ml)/瓶；静脉滴注（IV），在每周期的第1天给药，21天为一个周期；每次给药剂量mg/m2；用药时程：连续给药6个周期（或疾病进展）；对照用药：R-CHOP美罗华，规格mg（10ml）/瓶；静脉滴注（IV），在每周期的第1天给药，21天为一个周期；每次给药剂量mg/m2；用药时程：连续给药6个周期（或疾病进展）。主要终点指标：接受研究药物6个周期(18周)后，总缓解率。
点评：该临床试验设计较为合理。
3国内新适应症的拓展及新药申报策略的临床试验设计
随着对利妥昔单抗不断深入的研发，越来越多的适应症被批准，FDA批准的适应症有：Non-Hodgkin’sLymphoma（NHL）
非霍奇金淋巴瘤
ChronicLymphocyticLeukemia（CLL）
慢性淋巴细胞白血病
RheumatoidArthritis（RA）in甘露聚糖肽注射液说明书长春有没有治疗白癜风的医院
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