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IgG4相关疾病——从头到脚
IgG4相关疾病（ImmunoglobulinG4-relateddisease）是一种最近提出的clinical-pathologicentity，以富含IgG4-positive的浆细胞组成的纤维炎性病灶（经常但不全是）、血清IgG4浓度升高为特征。
年，在自身免疫性胰腺炎病例发现了胰腺外临床表现，IgG4相关疾病被认为是一种系统性疾病。从那以后，这种疾病的报道几乎影响到每一个器官（everyorgansystem），胆管树、唾液腺、泪腺、眶周组织、肺、淋巴结、甲状腺、肾、前列腺、睾丸、乳腺、垂体。其发病机制了解甚少，目前的发现与免疫和变态反应性疾病一致。确定诊断需要组织病理学，影像在评价浸润与器官扩大方面有重要作用。由于该病的系统性特征，IgG4相关疾病的影像检查一般应包括全身，以发现多器官受累。病人常表现为受累气管内亚急性发展的肿瘤或弥漫性增大，有时类似于肿瘤的过程。在每一个受累部位，均应该鉴别几种炎性与肿瘤性病变。IgG4相关疾病对皮质激素治疗敏感，所以，应该熟悉其影像，避免延误诊断以及避免不必要的手术。
划重点
1）IgG4相关病变类似于那些在许多胰腺外器官确诊的自身免疫性胰腺炎，包括胆管、胆囊、淋巴结、腹膜后间隙、肠系膜、肾、肺、乳腺、前列腺以及皮肤。头、颈部最常见的受累器官是唾液腺、泪腺、眼眶、甲状腺、垂体、脑膜。
2）在胰腺的其他病变中，还没有表现为类似自身免疫性胰腺炎的特异性表现（据我们所知）——囊状边或增强CT扫描时胰腺周围的低密度环或MRI增强的低信号。这种表现认为是代表液体集聚、蜂窝织炎或纤维化，在CT（12%–48%ofpatients）与MRI（18%–47%ofpatients）均有发现。
3）原发性硬化性胆管炎发生于年轻病人，与炎性结肠炎相关，症状持续时间较长，lessacute。IgG4-相关性硬化性胆管炎累及老年病人，常合并胰腺的或胰腺外病变，可有梗阻性黄疸，激素治疗有效。
4）几乎40%的IgG4-相关性胰腺炎并有唾液腺与/或泪腺受累，特征是双侧腺体无痛性肿大。这种表现可在胰腺炎之前出现或同时，也可单独出现。
胰腺病变的病人出现肾脏病变被用来帮助鉴别自身免疫性胰腺炎与胰腺癌，（它们的）表现强烈提示前者。
5）IgG4-相关疾病共有特征：
IgG4-positiveplasmacells、淋巴细胞浸润以及纤维化；一个或多个器官或器官系统（organsororgansystems）肿起的病变（tumefactivelesions）。另外，在大多数病例IgG4血清浓度升高。
胰腺是最常见的受累器官。年，发现硬化性胰腺炎（自身免疫性胰腺炎的一种，type1）血清IgG4浓度升高并表现为胰腺样本的IgG4阳性浆细胞浸润，但是直到年Kamisawa提出IgG4相关自身免疫性疾病的概念并提示自身免疫性胰腺炎只是系统性疾病谱中的一部分。从那以后，类似于自身免疫性胰腺炎的IgG4相关病变在许多胰腺外器官被确诊。也有病例只累及胰腺外器官，所以诊断IgG4相关疾病时胰腺受累并非必须。胰腺外病变可在胰腺炎15年内出现。
曾用名很多：IgG4-相关硬化性疾病，IgG4相关系统性疾病，IgG4相关自身免疫性疾病，系统性IgG4相关浆细胞综合征。
由于硬化只出现于一些器官而很少出现在其他器官，可为系统性或者仅累及一个器官，对于这种疾病谱而言硬化性或系统性的表述均不精确。一个日本的研究小组达成共识，采用“IgG4相关疾病”
对于病因，知之甚少，有与自身免疫和变态反应性疾病向一致的发现。IgG4是最少的IgG（少于正常人IgG的5%）。尽管IgG4普遍存在于受累器官内，关于其在该疾病中的作用，仍有很多未解之谜。
日本小组提出了3个实际应用的主要的诊断规则：（a）临床检查发现一个或多个器官特征性的弥漫的或局灶性肿起或肿瘤；（b）血清IgG4升高（大于等于mg/dL）；（c）组织病理学检查发现标志性的淋巴浆细胞浸润以及席纹状纤维化（storiformfibrosis），以及IgG4阳性浆细胞器官浸润。3点均符合则storiform相关疾病的诊断是确定的，符合a、c则诊断为很可能，如果符合a、b则诊断为可能。由于临床症状与病理特征取决于病变位置，不可能建立一个诊断标准包括全部IgG4相关疾病。该诊断标准综合诊断标准不是器官特异性的，但是有意帮助临床医生鉴别IgG4相关疾病与炎性或恶性病变。
尽管IgG4相关疾病有特征性的组织学表现，但是没有IgG4免疫组化染色但是不能确诊。目前诊断IgG4相关疾病需要IgG4阳性浆细胞的出现，但是在一些炎性并滨中也发现有IgG4阳性浆细胞。不过，密集的IgG4浆细胞浸润（10–50perhigh-powermicroscopicfield,dependingontheaffectedorgan）对IgG4高度特异的。IgG4/IgG阳性浆细胞的比例高于40%对于鉴别IgG4相关疾病与非IgG4相关的炎性病变也是有帮助的。血清IgG4浓度升高常见但是不具特异性。另外，在20%–40%活检证实的IgG4相关疾病中血清IgG4浓度是正常的。因此，二者对于IgG4相关疾病均非特异。诊断需要细致的组织病理学样本、临床、放射相关考虑。
相关疾病的临床表现一般轻微，无发热或C-反应蛋白升高。该疾病往往是由于影像学上发现器官肿大而偶然发现。大部分病例对激素治疗敏感，尽管有些病例对于这种治疗无效。还有一些IgG4相关疾病的病例有恶性肿瘤，主要是淋巴瘤与胰腺癌，但是该疾病恶性转变的潜能目前不清楚。该综述总结累及胰腺与胰腺外IgG4相关疾病的影像表现以及鉴别。
IgG4相关自身免疫性胰腺炎
自身免疫性胰腺炎是慢性胰腺炎的一种特殊类型，继发于一个自身免疫的过程。目前的研究表明自身免疫性胰腺炎影像上有两种亚型：type1，淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎，type2，特发性胆管中心性慢性胰腺炎（type1(lymphoplasmacyticsclerosingpancreatitis)andtype2(idiopathicduct-centricchronicpancreatitis)）。type1自身免疫性胰腺炎是IgG4相关疾病的胰腺表现，而type2是一种具有不用组织学与临床特征的类型，血清IgG4不升高或者不出现自身抗体。IgG4相关自身免疫性胰腺炎是典型的IgG4相关疾病，其特征是IgG4阳性浆细胞导管周围浸润，导致导管周围纤维化，胰腺表现为弥漫性或局部增大，胰管不规则狭窄，胆总管有时受累。随时间进展，胰腺实质腺泡萎缩，广泛的硬化导致分叶状结构丧失。
IgG4相关自身免疫性胰腺炎见于2%–8%的慢性胰腺炎病例。主要是中老年男性，95%年龄大于45岁，男女比3-7:1.无特异性症状，尽管一些病人有一点或者没有腹痛，梗阻性黄疸、体重减低、新发糖尿病、胰腺增大、或者合并胰腺外病变。有自身免疫性胰腺炎的病人有胰腺外纤维性炎性病变具有类似的组织病理学特征-这就产生了IgG4相关疾病的概念。自身免疫性胰腺炎的诊断是一个挑战，因为有一部分病例与胰腺癌非常相似；大约3%–9%的被切除的认为是胰腺癌的病例是自身免疫性胰腺炎。
年，InternationalAssociationofPancreatology发布了自身免疫性胰腺炎诊断标准国际共识（InternationalConsensusDiagnosticCriteriaforautoimmunepancreatitis），对type1自身免疫性胰腺炎定义了5个基本特征：胰腺炎影像表现（实质与导管），血清学改变（IgG4），组织病理学改变以及免疫染色，其他器官受累，对激素治疗有效。
影像表现有重要作用，由于血清学与组织病理学检查有时不足以及缺乏特异性。对于发现多器官受累也是重要的。有两种类型：弥漫性与局灶性。弥漫性更常见，特征是表现为胰腺均匀一致的增大，胰腺沟消失。边缘锐利，小叶轮廓消失，导致无特征的腊肠样改变。局灶性病变表现为胰头增大，少见情况表现为胰体与胰尾，导致肿瘤样表现。局灶性病变大约占33-41%，其影像学表现较难与胰腺癌鉴别。胰腺受累区US表现为低回声，CT表现为低密度，MR表现为T2稍高信号，T1低信号。由于胰腺实质纤维化，动态增强CT表现为明显延迟强化。
最近的研究发现自身免疫性胰腺炎病人灌注减低，激素治疗后灌注增高。弥散成像对于鉴别有帮助，自身免疫性胰腺炎ADC值较胰腺癌低，由于前者细胞密度更高。另外，FDG-PET对于显示异常胰腺放射性摄取、激素治疗后减低，在其他器官受累时表现也类似。主胰管弥漫或者节段性狭窄胆管硬化是特征，ERCP以及MRCP可显示。胰管穿透肿块（“胰管穿透征”）是良性狭窄的特异性征象，在自身免疫性胰腺炎病例常可见到，在胰腺癌病人见不到。另外，常可见病灶远端上游胰管光滑的、逐渐变细的狭窄。而胰腺癌常导致主胰管突然闭塞，在自身免疫性胰腺炎罕见。
胰腺癌起源于导管内皮，导致早期梗阻，而自身免疫性胰腺炎的导管狭窄是导管周围纤维化与炎症的外压性所致。在节段性狭窄病例，上游导管轻微扩张或正常有助于鉴别两者。增强扫描均匀强化以及胰腺实质缺少萎缩有助于鉴别。
酒精性胰腺炎的表现如钙化与假囊肿，在自身免疫性胰腺炎罕见。急性胰腺炎典型的严重的胰腺周围脂肪间隙受累（peripancre?aticstranding）在自身免疫性胰腺炎罕见。
IgG4相关硬化性胆管炎
除胰腺外，胆管是IgG4相关疾病最常累及的器官；约60%–80%的type1自身免疫性胰腺炎累及肝胆管束。不过，IgG4相关硬化性胆管炎也可发生在没有胰腺受累的病例，这类病例诊断困难。肝内外胆管均可受累，导致胆管IgG4阳性浆细胞浸润与广泛的纤维化。其结果就是局部或弥漫性胆管壁增厚，大部分与狭窄以及上游的扩张有关，ERCP与MRCP可显示。最常受累的是胰腺内的CBD部分。在这些病人，下段CBD的狭窄是由于管壁增厚以及浸润效应或胰腺水肿导致。主要的鉴别诊断时原发性硬化性胆管炎。原发性硬化性胆管炎多发生于年轻人，与炎性肠病有关，病程长，非急性（lessacutewithlongerdurationofsymptoms）。IgG4相关硬化性胆管炎常累及老年人，常合并胰腺炎或胰腺外病变，可包括梗阻性黄疸，口服激素治疗有效。
ERCP检查，多灶性以及短的肝内胆管狭窄，串珠样或西梅树（“pruned-tree”）样病变是原发性硬化性胆管炎的特征；而长的连续的狭窄常见于IgG4相关硬化性胆管炎。也可为孤立的远端CBD狭窄。与胆管细胞癌的鉴别困难，特别是出现软组织肿块时，引起肝门部胆管狭窄。在这些病例，肿瘤浸润仅限于胆管，而IgG4相关硬化性胆管炎轮廓不规则，侵犯胆管和胰管。另外，胆管细胞癌可引起肝包膜回缩，由于其结缔组织增生的生长（desmoplasticgrowth）。IgG4相关硬化性胆管炎，CT与MRI可见一组织包绕胆管壁形成的环形的对称的壳（rind），边界相对光滑，延迟期均匀强化。这些特征不仅见于狭窄区，也见于胆管造影所见正常的不狭窄区。胆囊受累偶发，表现为弥漫的壁增厚，US回声减低，T2WI信号减低，增强扫描延迟强化。
该病对激素治疗敏感，但是强烈建议在活检确诊之前避免激素治疗，因为一些恶性病变在治疗后会改善（sincesomemalignantlesionsmayimproveaftertreatment）。一些病例可见复发，即使是在激素治疗期间。
唾液腺与泪腺受累
大约40%IgG4相关性胰腺炎病例可有唾液腺和/或泪腺受累，其特征是双侧腺体无痛性肿胀。这种表现可在胰腺炎之前也可并发，也可单独发生。病人表现为泪腺与唾液腺增大（以前称之为Mikuliczdisease（干燥综合征））或颌下腺慢性硬化性涎腺炎（alsoknownasKüttnertumor）。过去，这些均被错误的认为是Sj?grensyndrome的亚群，现在，他们是IgG4相关疾病谱的一部分。
Mikuliczdisease是一种原发的以双侧泪腺、颌下腺、舌下腺以及腮腺无痛性肿胀为特征的疾病，这些腺体中两个以上受累可诊断。尽管IgG4相关Mikuliczdisease与Sj?grensyndrome均表现为腺体增大与淋巴细胞浸润，二者临床及病理不同。CT，Muku?liczdisease常表现为均匀密度及强化，MRI，T2WI相对低信号，由于纤维化导致；均匀强化。
Küttnertumor是一种相对少见的唾液腺肿大的原因，最初描述为单侧或双侧颌下腺的“hardswelling”。有时会累及腮腺。Küttnertumors也称之为IgG4相关涎腺炎，由于典型的组织学表现是显著的含有IgG4阳性浆细胞的纤维硬化性病灶。纤维化在Mikuliczdisease更严重，但二者影像学表现类似。如果仅累及一侧腺体，鉴别诊断需包括恶性肿瘤，而双侧腺体受累，鉴别诊断须包括急性期Sj?grensyndrome以及唾液腺淋巴瘤。
眼眶受累
IgG4相关眼科疾病主要是累及泪腺。这种IgG4相关泪腺炎常为双侧，且与涎腺肿大并发（Mikuliczdisease）常见。组织学及血清学涎腺炎病人类似。一些研究发现IgG4相关慢性硬化性泪腺炎可能是淋巴瘤的诱发因素。另外，最近的报告提示，大量的原发性眼眶炎症-也称之为眼眶炎性假瘤-与IgG4相关疾病有关。眼眶疾病可为单侧或双侧，并且可累及整个眼眶或其中选择性的一些成分，包括眼外肌、泪器、视神经。IgG4相关眼眶炎性假瘤沿神经蔓延有过报道，主要累及三叉神经分支。需要仔细分析。CT，表现为软组织密度，均匀强化；MRI，T2WI表现为较脑组织相对低信号，DWI高信号，由于纤维化导致。
IgG4相关甲状腺炎
IgG4相关疾病累及甲状腺的两种形式：慢性纤维性甲状腺炎与桥本甲状腺炎纤维性变种（RiedelthyroiditisandthefibrousvariantofHashimotothyroiditis）。前者罕见，广泛纤维化，导致累及甲状腺及周围组织的坚硬的（rock-hard）无痛性肿块，可认为是IgG4相关甲状腺炎，1/3的病例存在其他器官的纤维硬化。CT表现为局灶性或弥漫性低密度，与正常甲状腺相比，有轻微强化。激素治疗Riedeldisease常导致甲状腺肿块明显减小。
IgG4相关肾脏疾病
肾脏受累占自身免疫性胰腺炎病人的35%。有5中类型：双侧圆形或楔形外周皮质病变（最常见的类型）；弥漫性实质受累；肾周软组织环；双侧肾窦结节；肾盂弥漫性壁增厚。活检常可见肾小管间质性肾炎与纤维化以及丰富的IgG4阳性浆细胞浸润。当病变表现为多灶性圆形或楔形皮质结节时，需要与肾盂肾炎、血管损害、转移、淋巴瘤鉴别。在罕见病例，病变表现为一个实性圆形病灶，与肾癌鉴别困难。肾脏病变合并胰腺病变有助于鉴别诊断自身免疫性胰腺炎与胰腺癌。IgG4相关肾炎无血尿，且激素治疗可改善。IgG4相关肾脏病变平扫CT常不显示，增强扫描动脉期显示为较肾皮质低的密度，在后面的期相与周围肾实质密度相等。MRI，T1WI、T2WI均表现为低信号，轻度强化。
IgG4相关淋巴结病
在IgG4相关疾病中常见。有时为最早的表现，但是常在已知的IgG4相关疾病病例检查时发现。有研究报道80%的自身免疫性胰腺炎病人有肝门淋巴结肿大。其他常见的受累淋巴结包括纵隔、腋窝、颈部以及腹腔内淋巴结。鉴别诊断包括淋巴瘤、Castleman病、恶性肿瘤转移。相比之下，IgG4相关疾病的淋巴结更小（2cm），病人无发热与体重减轻。与其他结外疾病不同的组织学特征是无硬化与静脉炎。
IgG4相关性腹膜后纤维化
腹膜后纤维化是一种慢性炎性病变，可有很多原因，包括感染、放疗、恶性肿瘤以及创伤。约20%自身免疫性胰腺炎病人有腹膜后纤维化。影像检查，IgG4相关性腹膜后纤维化表现为软组织密度肿物，包裹腹主动脉与其分支或包裹输尿管，导致肾盂积水与输尿管积水。主动脉周围病变也称之为主动脉周围炎，是一种非狭窄的肿瘤（nonstenoticmasses），边界不规则，均匀强化，可伴有主动脉扩张。Kasashima等报道57%的炎性腹主动脉瘤实际上是IgG4相关疾病的一种表现。淋巴瘤、大血管炎、梅毒、结节病导致的主动脉炎也应纳入鉴别。
IgG4硬化性肠系膜炎
硬化性肠系膜炎是一种罕见的慢性疾病，导致局部或弥漫性纤维化以及小肠系膜炎症。尽管其生理病理学尚不清楚，硬化性肠系膜炎常与其他纤维炎性病变相关，包括自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎以及腹膜后纤维化。Kerdsirichairat等报道高达61%的硬化性肠系膜炎病例表现为IgG4相关疾病的组织学特征，如淋巴浆细胞浸润，纤维化以及闭塞性静脉炎。影像上，硬化性肠系膜炎表现为包裹肠系膜血管的软组织肿块，类似于其他肠系膜病变，如淋巴瘤、类癌肿瘤、以及癌症扩散。有助于鉴别IgG4相关硬化性肠系膜炎的CT表现是肠系膜血管周围脂肪不受累，这种现象为“脂肪环征”（“fatringsign”）可见小肠部分或完全梗阻。
IgG4相关肺与胸膜疾病
Hirano等发现13%自身免疫性胰腺炎病人有肺部受累。4种主要类型：a）以实性结节或肿瘤样病变为特征；b）以圆形磨玻璃密度影为特征，c）肺泡间质病变，d）支气管血管病变。小的结节与肿瘤样病变常被误诊为肺癌。有时，组织学诊断为炎性假瘤。肺部的一些炎性假瘤属于IgG4相关疾病谱，有淋巴浆细胞浸润、纤维化、梗阻性静脉炎以及IgG4阳性浆细胞浸润。当病变表现为圆形磨玻璃密度影时，影像表现可提示为支气管肺泡癌；肺泡间质型，一种磨玻璃影与蜂窝样成分混合的类型，需要与非特异性间质性肺炎鉴别。支气管血管IgG4相关肺疾病，小叶间隔增厚，常合并肺门或纵隔淋巴结肿大，可类似于结节病。也可有脏层或顶胸膜增厚，有时累及胸膜下肺实质。
IgG4相关肺疾病可表现为有或没有其他器官受累。病人可无症状或表现为咳嗽、呼吸困难、咯血、胸痛或呼吸衰竭。激素治疗可改善临床症状与影像表现。
其他器官受累
罕见受累器官包括胃肠道，导致胃壁增厚与溃疡。IgG4相关性前列腺炎也有报道，表现为前列腺增大与梗阻性泌尿系症状。病例特征包括慢性炎性细胞浸润与IgG4阳性浆细胞增多，伴有腺体萎缩以及纤维化。其他少见部位包括睾丸、乳腺、垂体、脑膜。
结论
IgG4相关疾病是一种相对新提出的系统性疾病，导致纤维炎性组织器官浸润，有时类似其他炎性或肿瘤性病变。该疾病包括许多以前认为是局限于单个器官系统的临床疾病。胰腺最常受累，胰腺外受累的器官正不断增多。影像医师需要熟悉该类疾病，因为其对激素治疗敏感，及时识别有助于避免延误诊断以及非必要的侵入性手段。
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