ACR疾病生物标志物新发现

作者：姚中强来源：中国风湿病公众论坛

一、红斑狼疮的疾病生物标志物

Claim教授讲了红斑狼疮的生物标志物，他举了一个病例说明，一位18岁女性，有发热、口腔溃疡、精神异常和谵妄，抗核糖体P抗体阳性，诊断为神经精神性狼疮，激素冲击治疗后好转，3年后发生狼疮肾，在诊断精神神经性狼疮过程中，抗核糖体P有重要诊断价值，特异性较高，这是一种生物标志物。

狼疮肾炎发病机制中，TWEAK/Fn14通路起重要作用，TWEAK表达于活化的单核细胞上，结合表达于肾脏细胞上的Fn14后，活化NFkB和MAPK信号通路，而起到促进血管增生、促发凋亡和促炎作用。尿中的uTWEAK与肾活动性积分成正相关，狼疮肾炎复发时其水平升高，非肾脏疾病复发时，其水平也升高。血清及尿中Fn14水平与狼疮肾活动均相关。

另外，致病性自身抗体沉积于肾脏后，可以上调lipocalin表达，因此，尿中存在lipocalin提示狼疮肾病活动。有研究表明，狼疮患者尿中lipocalin水平高于正常对照人群。

在红斑狼疮中，补体的活化发生于组织损伤之前，因此补体的检测至关重要，C4d可稳定结合于多种细胞表面，提示补体活化。结合于红细胞的C4d（即EC4d）和结合于B细胞上的C4d（即BC4d）升高最常见于红斑狼疮，红斑狼疮患者SLEDAI评分在1-6分时，结合于细胞表面的C4d有70%升高，而补体下降仅仅47%，抗双链DNA抗体阳性率仅为32%；而SLEDAI在7分以上者则，结合于细胞表面的C4d升高者为87%，而补体下降和抗DNA抗体升高者分别为70%和60%，提示这是一种比传统抗DNA抗体和补体水平更好的疾病生物标志物。

二、血管炎的生物标志物

宾夕法尼亚大学的peter教授讲了血管炎的生物标志物。生物标志物包括抗体、细胞因子、趋化因子、遗传标志物、基因表达标志物和表观遗传学标志物。

年新英格兰医学杂志的研究表明，PR3抗体阳性者比MPO抗体阳性者复发更多，提示PR3抗体是ANCA相关性血管炎复发的危险预测因素。有诸多文章报道不同生物标志物与血管炎病情活动性相关，但目前并无理想的生物标志物。新发的临床表现往往提示疾病活动。尽管荟萃分析表明，ANCA滴度升高提示病情活动的可能性为2.84，实际上，滴度升高并不足可靠地预测疾病复发并指导治疗决策，依赖ANCA滴度的治疗可能导致过度治疗。未来解决问题的方法在于新的临床试验或队列研究再分析。

研究表明，抗PR3-ANCA阳性患者治疗2个月时，如果不能成功抑制calprotectin，则6个月时的复发增加。全基因组基因表达谱研究可区别不同粒细胞亚群，这些低密度粒细胞可能可预测ANCA相关性血管炎的治疗反应。年的《自然》医学杂志的一项研究纳入了59名ANCA相关性小血管炎患者，纯化患者的CD8+淋巴细胞，使用芯片技术进行表达谱分析，发现有某些亚群T细胞者疾病复发风险增加，其表达谱与疾病活动性或治疗无关；复发者中表达增加的基因包括TCR和IL-17R（CD）。

最后，作者总结认为，虽然目前没有理想的血管炎疾病活动性生物标志物，对患者的问诊和体检仍然是最好的标志物；血管炎治疗中最重要的是严密随访和监测患者；当然讲者指出，将来的研究还是有可能发现更好的生物标志物的。

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