陈江华利妥昔单抗在肾脏疾病中的应用探索

?陈江华

撰写

陈江华（中华医学会肾脏病学分会主任委员浙江大医院肾脏病中心主任）

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肾病综合征（NS）是常见的肾脏疾病，通过利尿、抗凝、降脂等对症治疗，及应用糖皮质激素、细胞毒性药物等免疫抑制剂治疗。

关于免疫抑制剂治疗，近年来国内外陆续有采用利妥昔单抗（RTX）治疗免疫性肾脏疾病，并取得良好效果的报道。RTX可选择性杀伤并清除B细胞，减少循环抗体的产生，减轻机体免疫反应，最初被用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤，近年来开始运用于一些免疫介导的肾脏疾病。目前，RTX在肾病综合征中主要用于以下几种疾病。

儿童激素依赖型肾病综合征

激素依赖型肾病综合征（SDNS）是指对激素治疗敏感，用药后缓解，但激素减量或停药后1个月内复发，恢复用药或再次用药仍然有效，并复发2次以上的肾病综合征。在儿童原发性肾病综合征中，SDNS发病率较高。国内外指南均建议当其他免疫抑制剂无效或引起不良反应严重时可考虑使用RTX。

近年来有新的证据进一步支持上述建议，且有多项RCT研究表明，RTX能够有效降低复发率，维持缓解。

IijimaK等纳入48例SDNS/频复发性肾病综合症患儿，随机分为试验组和对照组，每组各24例，试验组予RTXmg/m2，最大剂量≤mg，每周1次，连用4周，对照组予同剂量安慰剂静脉滴注，随访1年；试验组维持缓解的中位时间为d，对照组仅为d，差异具有统计学意义，且二者严重不良反应（如严重感染需住院治疗、急性肾损伤等）发生率无明显差异。

KemperMJ等观察了37例SDNS患儿，使用1～2剂RTX治疗者维持缓解的平均时间为（10.3±3.5）个月，而3～4剂RTX治疗者维持缓解平均时间可达（23.3±18.7）个月，有显著差异，提示对于SDNS患儿使用3～4剂RTX疗效更好。

微小病变型肾病

微小病变型肾病（MCD）患者多数在激素治疗后可以获得完全缓解，但仍有10%～25%的MCD患者在激素治疗缓解后复发，也有少部分患者激素治疗无效。对这些复发或激素治疗无效的患者，需加用免疫抑制剂进行治疗。

多项研究提示，RTX可诱导激素依赖或多次复发的MCD患者治疗缓解。Francois等于年首次报道1例复发30余次的23岁女性MCD患者，采用RTX治疗4周（单次剂量mg/m2），治疗3周后患者蛋白尿降至0.3g/d，1年后患者仍处于完全缓解且肾功能稳定状态。

随后，研究者们报道了数项RTX治疗多次复发或激素依赖MCD患者的前瞻性或回顾性研究，研究结果提示RTX治疗激素依赖或多次复发的MCD患者效果较好。但这些研究均为观察性研究，缺乏严格的对照组设计；相比于临床应用的传统药物，RTX的安全性和治疗优势仍需要高质量RCT研究进一步证实。

膜性肾病

膜性肾病（MN）占成人肾病综合征的20%，其中30%～40%的患者在发病后1年内会出现部分自发缓解，然而约1/3的患者会进展为终末期肾病（ESRD）。在特发性膜性肾病（IMN）治疗中，目前指南推荐有进行性肾功能衰竭危险的IMN患者使用糖皮质激素与环磷酰胺（ST-CP）周期治疗，此治疗方案减少了ESRD风险，但伴有其他的严重不良反应。非对照研究表明RTX单药治疗可能是一种比糖皮质激素联合烷化剂的更有效和安全的替代方法。

年，JAmSocNephrol上的一篇文章报道了一项回顾性观察性队列研究，通过临床长达5年观察比较ST-CP和RTX治疗IMN患者，发现RTX治疗的患者不良反应事件发生更少，安全性更高。因此该研究团队推荐RTX可能取代ST-CP作为IMN的一线免疫抑制疗法。

局灶节段性肾小球硬化

局灶节段性肾小球硬化（FSGS）的激素耐药发生率较MCD高，较易进展至ESRD，肾移植后容易复发。FSGS和MCD患者皆可出现足细胞受损。研究提示，RTX可通过阻止足细胞SMPDL-3b和ASMase表达下调，进而稳定足细胞肌动蛋白骨架，防止足细胞足突融合或消失，最终减少蛋白尿产生。目前仅有一些小样本观察性研究报道RTX治疗FSGS。

Ochi等报道了4例成年FSGS患者，其中2例为激素抵抗FSGS患者；对该4例患者采用单剂量RTX治疗，最终激素抵抗FSGS患者对RTX无应答，而2例激素依赖FSGS患者获得完全缓解。

此后相继有研究报道RTX治疗激素抵抗FSGS患者、11月大的FSGS患儿，与低剂量环孢素联合应用治疗5例激素抵抗儿童FSGS患者，以及与激素和环孢素联合应用治疗移植后复发FSGS患者。

已有研究结果提示，相比于IMN和MCD患者，RTX对FSGS患者的治疗效果较差。但现有研究多为观察性研究且病例数较少，临床指导意义不足。因此，还需要相关RCT研究进一步证实其疗效。

此外，目前研究报道RTX能有效治疗抗中性粒细胞胞质抗体相关小血管炎肾损害、膜增生性肾小球肾炎等疾病。尽管LUNAR研究结果提示，RTX在狼疮性肾炎中的效果并不优于安慰剂，但国内部分研究认为RTX治疗难治性和（或）重症系统性红斑狼疮有效且安全。

总结和展望

现有临床证据显示，RTX对激素依赖或抵抗MCD有较为明确的疗效。在FSGS中也有小样本观察性研究提示其有效性。免疫抑制剂治疗方案的确定需个体化，对于常规免疫抑制剂治疗无效的难治性肾病综合征患者，RTX是是一种有前景的治疗方法，可减少激素及其他免疫抑制剂的使用，多类型临床研究的开展将进一步挖掘它的治疗优势。

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