AutoimmunityReviews

全身性血管炎是多种自身免疫性疾病，其特征在于血管壁的炎症，伴有深度疼痛和灼痛，他们的潜在病因和病理生理学仍然知之甚少。细胞外囊泡（EV），包括外泌体、微泡（MV）和凋亡小体，是膜囊泡结构，其在细胞活化期间或当细胞经历程序性细胞死亡时释放，包括细胞凋亡，坏死性凋亡和焦磷酸化。虽然EVs被认为是细胞粉尘，但现在它们被发现具有强大的活性，因为它们含有生物活性分子，如蛋白质，脂质，核酸或多分子复合物。通过将生物活性分子从其亲代细胞递送至受体细胞，EV可以作为细胞间通信的新型介质。早期的研究主要集中在从膜表面出芽的MV。最近的研究表明，EV也可携带来自细胞质或甚至来自其亲代细胞核的分子，并且这些EV可携带自身抗原并且在血管炎中是重要的。EV可能通过其在炎症，自身免疫反应，促凝血，内皮功能障碍/损伤，血管生成和内膜增生中的潜在致病因素在血管炎中发挥重要作用.EV还被用作诊断用途或疾病严重性监测的特定生物标志物。在4月5日宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院皮肤病学团队在AutoimmunityReviews上发表了“Extracellularvesiclesinautoimmunevasculitis-Littledirtslightthefireinbloodvessels”，这篇综述中，重点讨论了与血管炎发病机制最相关的EV生物学方面，并总结了关于血管炎EV相关研究的现有文献，因此提供了关于新的作用的现有知识的整合。

细胞来源的细胞外囊泡，与血管炎有关

源自不同细胞类型的EV携带各种不同的分子并显示不同的特征和功能。在这里，讨论了几种具有不同细胞来源的EV亚群，即血小板，内皮细胞，单核细胞/巨噬细胞，中性粒细胞和淋巴细胞，它们可能与血管炎有关。

血小板衍生的细胞外囊泡

血小板是内皮破坏的第一反应因子，并在血管损伤部位累积。血小板计数与疾病活动密切相关，可作为血管炎的标志。血小板衍生的EV从活化的血小板释放并涉及各种病理生理过程，包括血栓形成，炎症反应和细胞间信号转导。血小板衍生的MV可能在血小板生成中发挥比血小板衍生的外泌体更重要的作用，因为MV在其表面具有更多的PS暴露。已报道急性期KD患者血小板衍生MV水平升高，而抗血小板治疗可降低MVs水平。此外，血小板衍生的MV可用作评估血小板活化动力学的生物标志物和抗血小板治疗对KD的影响。血小板衍生的MV还可以通过P-选择素增强白细胞-白细胞相互作用，导致炎症细胞的激活和聚集。血小板衍生的MV还通过将促炎介质转移至内皮细胞并促进促炎细胞因子和趋化因子的分泌而对血管炎症起作用。有趣的是，据报道，阿司匹林可降低血小板衍生外泌体上HMGB1和α-颗粒趋化因子CXCL4和CXCL7的表达。因此，血小板衍生的EV可以作为血小板和中性粒细胞活化的生物标志物，并且通过促进血栓形成和炎症反应在血管炎的发病机理中起关键作用。

内皮细胞衍生的细胞外囊泡

许多研究报道使用内皮细胞衍生的EV作为内皮激活/功能障碍或血管损伤的标志物。在患有系统性血管炎的患者中发现了内皮细胞衍生的EV水平增加，并且这些EV可以作为监测系统性血管炎中疾病活动的生物标志物。循环内皮细胞衍生的MV可以通过以浓度依赖性方式损害乙酰胆碱诱导的血管舒张和一氧化氮（NO）产生来刺激血管内皮。据报道，内皮细胞来源的MVs可通过激活ERK1/2来降低内皮NO合酶蛋白的表达。此外，内皮细胞衍生的EV也具有促血栓形成和促炎作用，内皮细胞衍生的EV具有显着的促凝活性，可被抗TF抗体部分阻断。因此，内皮细胞来源EV可以通过各种机制导致内皮功能障碍，这在血管炎的病理学中是重要的。

单核细胞/巨噬细胞衍生的细胞外囊泡

单核细胞/巨噬细胞衍生的EV是促凝，内皮激活/损伤，炎症和血管并发症的关键参与。文章着重报道单核细胞衍生的EV在其表面携带TF和PS，因此证明了促凝活性。Aharon及其同事证实了本发现，即单核细胞衍生的EV携带TF，并且还增强TF的内皮表达，并降低抗凝血组织因子途径抑制剂和血栓调节蛋白的水平。研究还发现，含有生物活性危险信号的胆固醇诱导的单核细胞MV可刺激内皮细胞活化和白细胞向脉管系统的募集。

中性粒细胞衍生的细胞外囊泡

中性粒细胞及其细胞质蛋白酶3（PR3）或髓过氧化物酶（MPO）在AAV中是重要的。两者都可以携带PR3和MPO，这些EV相关的PR3和MPO可以作为自身抗原来触发相应的抗PR3的产生。和抗MPO自身抗体，因此有助于AAV的发展。此外，PR3-ANCA和MPO-ANCA可诱导中性粒细胞活化并刺激NETs的释放，NETs还含有自身抗原，包括PR3和MPO。这些过程传播自身抗原的释放，因此，进一步增强ANCA相关的血管炎。另一方面，Pitanga及其同事报道，中性粒细胞衍生的MV可能以MPO依赖性方式导致内皮细胞损伤。与中性粒细胞性脑病相似，中性粒细胞EV也可携带核分子，包括DNA/组蛋白，来自其亲代细胞，甚至其他细胞。

T细胞和B细胞衍生的细胞外囊泡

淋巴细胞在血管炎中也很重要。与健康对照相比，KD患者中T细胞而非B细胞衍生的EV水平增加，而静脉内免疫球蛋白施用导致T细胞和B细胞衍生的MV水平降低。Shefler等报道，来自活化T细胞的EV含有功能性miR-，这些EV可通过下调酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶受体J型来激活肥大细胞释放促炎细胞因子IL-8。相比之下，CD4+T细胞衍生的外泌体可能具有抑制CD8+细胞毒性T淋巴细胞反应的免疫抑制作用。

细胞外囊泡对系统性血管炎的潜在病理影响

EV可以通过不同机制将生物活性分子从其亲代细胞转移到靶细胞来介导细胞-细胞通讯。与EV一起释放的配体或其他细胞表面分子可以与靶细胞的受体结合，然后触发细胞内信号传导，并导致促炎反应或细胞因子释放。其他细胞组分，即蛋白质，脂质，DNA，mRNA和miRNA，多分子复合物，也可以转移到靶细胞并促进炎症反应。EV可通过其在炎症、自身免疫、促凝血、内皮损伤/功能障碍、血管生成和内膜增生中的作用参与系统性血管炎的发病机理。

系统性血管炎中的细胞外囊泡

在过去十年中，越来越多的出版物证明EVs可能在系统性血管炎的发病机制中发挥重要作用，Brogan等首先报道了活动性血管炎患儿的血浆MV水平显着高于患有非活动性血管炎组和健康对照的儿童，包括表达CD42a的血小板MV和表达CD或E选择素的内皮MV。内皮细胞MVs水平与伯明翰血管炎活动评分（BVAS）和急性期反应物水平密切相关，表明这些MV可能是诊断和监测系统性血管炎患儿疾病活动的有用生物制剂。众所周知，内皮细胞活化或损伤有助于血管炎的发展。从GPA患者中分离出的MVs已被证明可在体外激活血管内皮细胞和血小板。与健康对照相比，患有活动性血管炎的儿童中CD+内皮细胞MV，循环内皮细胞，VEGF和内皮祖细胞的数量增加，并且在有效治疗后下降。KD患者内皮细胞衍生的MV水平增加，尤其是冠状动脉瘤患者，这些MV与血流介导的扩张值降低密切相关。Dursun等人报道，与健康对照组相比，活动期和缓解期的过敏性内皮细胞MV水平显着高于活跃期和缓解期的HSP患者，提示循环内皮细胞MV可作为HSP亚临床炎症的生物标志物。类似地,与健康对照和无活性AAV患者相比，具有活性AAV的成年患者的内皮细胞衍生的MV也增加，并且这些MV的水平与疾病活性相关。因此循环内皮细胞衍生的MV可能是用于鉴定血管炎患者的内皮功能障碍和炎症的敏感生物标志物。

据报道，与健康对照相比，BD患者的总MV和TF阳性MV的血浆水平显着更高，特别是在有血栓形成史的BD患者中。组织因子途径抑制剂（TFPI）阳性MV和TF阳性MV之间的低平衡可能易于发生血栓形成。因此，TF阳性和TFPI阳性MV之间的平衡可用于评估BD中血栓形成的风险。但是BD患者和健康对照之间血小板衍生的MV数量没有差异。另一项研究显示，20-50岁患者的CD62P+血小板MV水平显着增加，而年龄50岁的BD患者则没有。这些结果可能表明这种疾病的活动随着年龄的增长而降低。

细胞外囊泡的形成和释放。图显示外泌体，微泡和凋亡小体从其亲代细胞中的释放，以及它们在大小上与病毒，细菌和血小板的相应比较。

细胞外囊泡在系统性血管炎中的作用。图表明EV通过其在炎症、自身免疫、促凝血、内皮功能障碍/损伤和血管发生中的作用对系统性血管炎的潜在致病作用。EV可通过其相关的促炎细胞因子/分子即IL-1β和炎性体增强炎症，并促进促炎细胞因子即IL-1β，IL-6，TNFα，IL-8，MCP-1和MCP-2的释放。相反，EV还可以通过刺激抗炎分子的释放来发挥抗炎作用，即，TGFβ1或抑制巨噬细胞分泌促炎性IL-8和TNFα。对于自身免疫中的作用，EV可以通过EVassociated免疫复合物，自身抗原和DAMPs/PAMP激活免疫细胞。EV可用作形成功能性IC的抗原表面。EV还可以增强Th1/17细胞的分化，并抑制Tregs的分化。增加的促凝血活性在血管炎的发病机制中是重要的，并且由于其相关的PS和TF，EV是高度促凝血的。作为血管炎的重要病理变化，EV还可以通过增加ROS产生，降低NO产生和生物利用度以及EV相关的生物活性MPO或核组蛋白来诱导内皮功能障碍/损伤。此外，EVs不仅可以通过VEGF，bFGF，PDGF，MMPs，MiR-a和miRNA-31的表达发挥促血管生成功能，还可以通过增加ROS的产生和蛋白质水平的下调来抑制血管生成。

EV从各种细胞类型释放，并且MV的组成由于它们的细胞起源和生物学状态不同而不同。EV可以通过多种方法充当细胞间通讯的重要介质，例如细胞间直接接触和可溶性介质和效应物的分泌。越来越多的证据表明，EV在炎症，自身免疫反应，促凝血，内皮功能障碍/损伤，血管生成和内膜增生中起重要作用，这是血管炎的关键病理过程。作为另一种细胞外平台，NETs也可能通过影响上述病理过程而参与血管炎。EV可以作为生物标志物用于诊断和监测患有系统性血管炎的患者的疾病活动和治疗功效。然而，EV是否可能是系统性血管炎的治疗靶点尚不完全清楚。

需要进一步的研究来标准化临床样本的测量方法，探索针对EV的潜在新治疗策略，并搜索由血管炎中的EV激活的信号通路。还需要进行长时间的随访研究，以评估EV作为生物标志物的可能作用，以定义任何临床表现并预测血管炎的预后结果。

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