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HV、HVLPD和HVLL分别代表Hydroavacciniforme(种痘样水疱病)、HV-likelymphoproliferativedisorders(种痘样水疱病样淋巴组织增殖性疾病)和HV-likelymphoma(种痘样水疱病样淋巴瘤)，这三个疾病属于不同阶段的同一病谱性疾病(图1[1])，在年WHO-EORTC的原发性皮肤淋巴瘤中尚无此类疾病，但年WHO-EORTC分类中的慢性活动性EB病毒感染包含了HVLPD(表1[2])。

原发性皮肤淋巴瘤WHO-EORTC分类

表1版和版WHO-EORTC原发性皮肤淋巴瘤分类比较

EBV

EBV(Epstein-BarrVirus)是一种嗜人类淋巴细胞的γ-疱疹病毒，其核心是一个kb的双链DNA基因组，编码约85个基因。EBV对B细胞有趋向性，也可感染其他类型的细胞，如T细胞、NK细胞、上皮细胞，其中主要感染细胞毒T细胞(CD3+、CD8+、TIA-1+、颗粒酶B+、穿孔素+)或NK细胞(CD56+)，少数为CD4+或CD4-/CD8-。感染EBV的患者，其血浆高EBV-DNA载量意味着发展为侵袭性肿瘤的风险高，这可能与EBV编码的基因转录物BZLF1mRNA(诱导EBV再活化)引发异常的免疫应答有关，BZLF1mRNA也被认为是EBV相关淋巴组织增生性疾病单变量分析的预后不良因素，而HV患者外周血单个核细胞和血浆中的EBV-DNA载量远高于非HV患者/健康人也证实了这一点。

EBV相关疾病

表2EBV相关的常见的淋巴增生性疾病[3]

HVLPD

（一）历史

年，Onon等[4]首次报道“种痘样水疱病样淋巴瘤(hydroavacciniforme-likelymphoma，HVLL)”，并将其归为惰性的T细胞淋巴瘤；

年，Cho等[5]首次描述HV和EBV感染之间的关系；

年，Iwatsuki等[6]将本病命名为“种痘样水疱病样淋巴组织增生性疾病（HVLPD)；

年，WHO造血与淋巴组织肿瘤的分类中将HVLL作为一种暂定病种，包含在儿童系统性EBV+淋巴增生性疾病组[7]；

年，WHO造血与淋巴组织肿瘤的分类修订版中，以“种痘水疱样淋巴组织增殖性疾病(Hydroavacciniforme-likelymphoproliferativedisorder,HVLPD)”取代原先命名的“HVLL”，认为经典型HV、严重型HV、HVLL共同构成HVLPD的谱系[8]；

年，WHO-EORTC将HVLPD和严重蚊虫叮咬超敏反应(hypersensitivitytomosquitobites,HMB)两种类型归为慢性活动性EBV感染(chronicactiveEpsteineBarrvirus,CAEBV)的皮肤表现[9]。

（二）病因和发病机制

EBV(图1)；

紫外线(IL-10介导)→防晒；

遗传：GATA2基因缺陷；

免疫：EBV+γδT淋巴细胞；

蚊虫叮咬：反应显著而强烈，表现为水疱、大疱和溃疡。

图1EBV感染、紫外线参与HVLL发病机制

（三）流行病学

发病率约为0.34/[10]；

具有种族特异性，几乎均来自东亚(中国台湾、中国大陆、日本、韩国)和拉丁美洲(墨西哥、巴西、秘鲁、玻利维亚)，欧洲偶见；

好发于儿童和青少年，成人少见；

无性别差异。

（四）临床特征

HVLPD临床表现各异，部分病例仅表现为经典型HV，具有一定自限性，部分病例可呈慢性进行性过程，皮损广泛复发，发展为严重HV，可持续数十年；随着时间的推移，疾病由局限惰性向系统侵袭性转化，发展为HVLL，大约15%的HVLPD患者将发展为HVLL，具有较高死亡率[9]，经典型HV、非经典型/严重HV和HVLL比较如下(表3[1])；

表3经典型HV、非经典型/严重HV和HVLL比较

好发于曝光部位(如眼睑、鼻、面颊、耳廓、唇和整个面部)，亦发生于非曝光部位(如上胸背、四肢等)(图2[11])；

图2HVLL皮损，(A-B)面部和耳廓的水疱、红斑和痂；(C-D）光曝露部位广泛的受累和毁容(C)和/或上肢痘疮样瘢痕(D)

典型皮损表现为丘疹、水疱、溃疡，渐结痂，愈合后遗留痘疮样瘢痕(图3[12])(图4[13])；面部及眶周水肿明显(图5[14])，为本病特征之一；

图3(A)双颊红斑和痂；(B、C)双颊和耳廓红斑和痂；(D)双手背丘疹、水疱

图44岁HVLL患者(A)腿部较深的坏死，边缘水肿；(B)手背部坏死、溃疡和瘢痕

图5(A)患者1眶周和唇部水肿，面中部遗留瘢痕；(B)患者3唇部水肿，可见明显的丘疹、水疱和结痂；(C)患者8为58岁女性，面部、唇部水肿，可见丘疹、水疱；(D)面部和耳部溃疡，唇和眶周水肿

部分病例伴蚊虫叮咬超敏反应(图6[15])；

图岁韩国男性，(a、b)蚊子叮咬部位出现红斑和肿胀；(c)逐渐发展为血疱、坏死和溃疡，并在几周内愈合、遗留瘢痕

累及眼部可出现眼结膜、角膜溃疡(图7[12])，累及耳鼻喉部可出现耳瘘、听力丧失、耳鸣、鼻塞、鼻溃疡、鼻瘘、呼吸困难；

图7眼部受累，A、C、E:右眼，B、D、F:左眼，(A和B)双眼结膜和睫状体充血；(C)和(D)偏心性角膜水肿进展至瞳孔；(E和F)双眼角膜少量云翳样物质

系统症状表现为持续发热、乏力、消瘦、淋巴结肿大、肝炎、肝脾肿大和白细胞减少。

（五）实验室及影像学检查

血液学检查可出现血红蛋白减少、血小板减少、红细胞压积降低、乳酸脱氢酶升高等；

血浆中EBV-DNA载量高或低和病情进展或缓解相关(图8[16])；

图8血浆EBV-DNA水平和相关临床过程的连续变化。患者起初表现为面部水肿和溃疡，第0天EBV-DNA水平为4,.16拷贝/uL，第12天为1,拷贝/uL时表现为较深溃疡和结痂，第天进行造血干细胞移植，随着EBV-DNA水平下降至0，皮损也逐渐消退

皮疹明显加重时可行PET-CT检查，以明确有无系统性受累(图9[17])。

图岁男性，（A、C）初起面部皮疹较少，表现为丘疹、结痂，PET-CT无明显异常；(B)6个月后皮疹加重，(D)PET-CT示腋窝、脾脏、腹股沟高代谢损害

（六）组织病理、免疫组化及基因重排

常规病理

表皮海绵水肿、网状变性、坏死、浆液渗出，可见水疱(图10[18])；

图10(A-B)表皮内多发水疱，网状变性和表皮角质形成细胞坏死，中性粒细胞和单核细胞的混合炎症浸润；真皮血管、附属器周围单核细胞和小淋巴细胞浸润；(C-D)回肠末端，反应性淋巴滤泡；大量EBV+细胞（EBV编码RNA的原位杂交）；另一患者皮肤活检示CD3(E)染色+和EBV编码的RNA(F：EBER)阳性

真皮全层可见不典型淋巴样细胞浸润，随疾病进展，浸润范围扩大，可向上侵犯表皮(亲表皮性)，亦可向下累及皮下脂肪，真皮血管及附属器周围浸润常见，可见血管破坏(图11[19])；

图11(A)HVLL组织病理学表现为皮肤水肿和非典型浅表和深血管周淋巴细胞浸润；(B)血管周围分布的非典型肿瘤淋巴细胞，血管破坏；(C)侵犯神经；(D)血管破坏明显

浸润细胞为小及中等大小，细胞异型性不明显，核仁不明显，核分裂像少见，伴少量嗜酸粒细胞、浆细胞浸润(图12[20])。

图12(a)表皮水疱，真皮致密淋巴细胞浸润，(b)浸润淋巴细胞为小到中等大小，具有不典型性，可见不规则的细胞核，散在嗜酸性粒细胞

免疫组化

免疫组化(表4[21])表型分三型，分别为αβT细胞表型(图13[11])、γδT细胞表型(图14[11])和NK细胞表型(图15[11])。

表4HVLPD患者的免疫组化、原位杂交及基因重排

图13(A-B)病例1：真皮附属器周围浸润为主，皮下脂肪亦受累；(B)高倍镜下示血管周围非典型性淋巴细胞浸润；(C)病例15：密集的非典型性中到大淋巴细胞浸润(放大框：非典型细胞细胞质丰富、细胞核不规则，可见嗜酸性核仁)；(D)病例11：表皮内水疱，真皮上部附属器和血管周围密集淋巴细胞浸润；病例9：免疫组化示αβT细胞表型，(E)附属器周围CD3强阳性；(F)浸润细胞TIA-1阳性；(G)CD8阳性；(H)CD4阴性；(I)CD30阳性；(J)浸润的淋巴细胞EBERISH阳性(EBER阳性的细胞＜CD3)

图14γδ-T细胞表型免疫组织化学分析、EBERISH和分子分析：(A)皮肤活检示真皮血管和附属器周围密集淋巴浸润；(B)EBERISH示几乎所有的淋巴细胞EBER阳性；(C、D、G)分别为CD3(C)、TIA-1+(D)和淋巴细胞TCR-γ阳性(G)，CD8(E)和bF1(F)为阴性；(H)EBERISH；(I)TCR-γ基因重排示kb优势单克隆

图15病例15为NK细胞表型。(A）真皮上部及皮下组织密集的细胞浸润；(B-E）高倍镜下示非典型淋巴细胞在脂肪细胞边缘浸润，类似皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（B）；（C）EBER阳性；（D）CD56均匀强阳性；（E）TIA-1阳性；更高倍镜下，(F)真皮层可见大量嗜酸细胞的血管浸润；(G)CD30阳性率高；(H）LMP1阳性率较低；(I-K）病例15中3个皮肤活检的形态比较，(I）诊断时的皮肤活检示非典型性小淋巴细胞浸润；(J)诊断1年后的为中等大小淋巴细胞浸润，胞质丰富；(K)诊断7年后的为不典型的大淋巴细胞，胞质丰富、透明，核仁明显

基因重排

可检测到TCR-γ或TCR-αβ单克隆基因重排(图16[11])。

图16病例4中的组织病理学和TCR-γ克隆性分析。(A、B)分别为20岁和24岁复发时的皮肤活检，与第二次活检(B)相比，第一次(A)示密集淋巴细胞浸润；(C)第二次活检高倍镜下示血管周围浸润，其形态模糊；(D)EBER阳性；(E-F)TCR-γ基因重排均示kb优势单克隆

（七）HVLPD临床症状严重程度评分表(表5[22])

表5HVLPD临床症状分值

（八）诊断与鉴别诊断

需要结合临床表现、组织病理、免疫组化和基因重排综合判断。鉴别诊断在皮损上需要与HV、EBV+皮肤黏膜溃疡、血管性水肿、血管炎、红斑狼疮、单纯疱疹等相鉴别；组织病理上主要与多种淋巴瘤相鉴别(表6[19])，可参照图17的流程对非MF表型的T细胞淋巴瘤进行诊断(图17[19])。

表6HVLL与皮肤淋巴瘤鉴别诊断

图17原发性皮肤非MFT细胞和NK细胞淋巴瘤的诊断流程图

(九)治疗

目前没有明确的治疗指南，总原则为不首选放、化疗方案，建议以保守的免疫调节治疗为主，如干扰素IFN-α、糖皮质激素(图18[21])、吡美莫司(图19[23])、沙利度胺、环孢素等。临床表现较轻的患者可于避光、避免蚊虫叮咬后缓解；抗病毒药物如阿昔洛韦可缓解病情。此外，米诺环素(图20[23])治疗有效。同种异体基因造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)可使66％患者病情得到长期缓解[24]。对于系统性HVLPD，虽然糖皮质激素、沙利度胺可暂时改善症状和体征，但可能仅HSCT可实现治愈。

图18(a)治疗前面部水肿和坏死；(b)外用强效类固醇激素治疗后

图19(A)治疗前；(B)1%吡美莫司治疗后

图20(A)治疗前；(B)防晒+米诺环素50mg治疗后

(十)预后

预后不良的高危因素有：①发病年龄＞8岁、伴肝损害与死亡率增加有关；②拉丁美洲的病例常呈现更高的侵袭性；③面部及眶周明显水肿(图21[25])、唇部水肿、皮疹较大(大溃疡、大疱)；④多器官损害、合并血液系统症状；⑤高血浆EBV-DNA载量(50.0%死亡患者的血浆EBV-DNA载量明显升高)[26]、血细胞减少症、LDH升高；⑥T细胞来源。

图21(A)面部水肿，眶周为著；(B)面部痘疮样瘢痕

文章内容仅用于学术讨论，仅供医疗专业人士阅读。

参与者：

辛伍艳，张涵茵，胡媛，孙莉婷，孙钰桢，何江曼，袁梦瑾，杨潇潇，张阳，石卫华，韦旭华，赵冰洁，张江安

参考文献:

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