吗替麦考酚酯在肾脏疾

胡昭,李垟.吗替麦考酚酯在肾脏疾病中的合理应用［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，3(4)：-.

吗替麦考酚酯在肾脏疾病中的合理应用

胡昭李垟

吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil，MMF)是一种新型抗代谢类免疫抑制药，口服或静脉给药后吸收迅速，在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸（mycophenolicacid,MPA）。MPA通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶阻止鸟嘌呤的合成，选择性地抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增生，从而发挥免疫抑制作用。吗替麦考酚酯最初作为一种抗细菌及抗真菌的药物，20世纪60年代后期开始作为抗肿瘤药物应用于临床。直到20世纪80年代，发现MPA在体外具有抑制淋巴细胞的能力，才将它作为免疫抑制剂应用于临床，起初用于同种肾移植的抗排异反应，之后获准用于心脏、肝脏和儿童肾移植，目前在临床上应用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗，显示出了良好的应用前景。MMF作为免疫抑制剂在肾脏疾病中的应用日益广泛,主要用于以下疾病:狼疮肾炎（lupusnephritis,LN）、系统性血管炎肾脏损害、紫癜性肾炎、急进性肾小球肾炎、肾病综合征、乙肝病毒相关肾炎、IgA肾病。

一、药理作用

MMF在体内代谢转化为MPA，MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂，而次黄嘌呤核苷酸脱氢酶是鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径的限速酶，从而可阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA合成［1］。MMF也可通过抑制淋巴细胞表面黏附分子形成而发挥免疫抑制作用，降低淋巴细胞在慢性炎症部位的聚集。

二、药代动力学［2-3］

MMF口服后迅速大量吸收，经肠壁、肝脏及其他组织脱酯化，迅速转化为有活性作用的MPA。口服平均生物利用度为静脉注射的94%(根据MPA曲线下面积)，正常人口服后在循环中测不出MMF。从原药裂解出来后，MPA在肝脏内通过葡萄糖醛酸转移酶代谢形成失活的麦考酚酸葡萄糖苷酸。口服1h后MPA药物浓度达高峰，由于肝肠循环作用，服药后6~12h将出现第二个血浆MPA高峰。其生物半衰期为16～18h，在临床有效浓度下，97%的MPA与血浆蛋白结合。MMF有极少量(1%)以MPA原形从尿液排出，多数(87%)以麦考酚酸葡萄糖苷酸的形式从尿液排出，约6%从粪便排泄。MMF的吸收与肝功能密切相关，肝功能越差者吸收越少。

三、适应证

1.LN:MMF治疗自身免疫性疾病最多的证据来自狼疮肾炎的研究。狼疮肾炎的治疗分为两个阶段：诱导缓解阶段和维持治疗阶段。近年来的临床研究显示：MMF可作为LN诱导期治疗和维持期治疗的替代药物，能有效控制难治性或初治Ⅳ型LN的病情，明显减轻肾脏活动性病变，减少肾组织免疫球蛋白及补体沉积。MMF联合糖皮质激素适用于LN有肾脏活动性病变者，如弥漫增殖型LN（Ⅳ型）和其他类型（Ⅲ型和Ⅴ型）中有活动性病变者，其中合并血管病变如血管炎者效果更好［4］。Ding等［5］在一项开放性试验中使用MMF治疗9例肾活检证实的弥漫增殖型LN患者，结果8例患者达到了临床缓解，尿蛋白定量均值显著降低；同时发现肾脏的慢性炎症浸润程度显著降低，纤维化程度没有进展。研究证实MMF疗效与环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)相似，但副作用相对较轻。MMF用于狼疮肾炎缓解期维持治疗可有效防止疾病复发。和青松等［6］对60例我国LN患者口服MMF9个月并与间断性静脉给予CTX诱导治疗进行比较，患者病理类型包括Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型，MMF治疗后3种类型的完全缓解率分别为73%、68%和42.5%，均高于CTX组；而不良反应发生率，MMF组为33.3%，CTX组为46.7%。Touma等［7］通过对例患者进行了荟萃分析，结果显示：完全缓解率与部分缓解率，在MMF组与CTX组相当。在对患者的长期随访中发现：接受MMF治疗者终末期肾病的发生率较CTX组患者更低。在不良反应方面，MMF治疗组患者中脱发和闭经的发生率低于CTX治疗组患者。其他不良反应(如贫血、自细胞减少、胃肠道症状、感染以及带状疱疹等)的发生率在2组患者间差异无统计学意义。年Chan等［8］报道了对42例弥漫增殖型LN患者的随机临床研究结果，在规律应用糖皮质激素的基础上，其中21例接受MMF治疗(前6个月剂量为2g/d，随后6个月为1g/d)，21例患者前6个月接受CTX治疗，后6个月换为硫唑嘌呤治疗。12个月时两种治疗方案的疗效相当，MMF组患者中81％达到完全缓解，14％为部分缓解，而CTX序贯硫唑嘌呤组患者的完全缓解率和部分缓解率分别为76％和14％。尿蛋白、血清白蛋白以及血清肌酐水平的改善在2组之间相似。在副作用方面MMF组感染发生率为19%，而CTX组为33%，其它副作用均发生在后者：闭经23%，脱发19%粒细胞减少10%，死亡10%；复发率比较MMF组为15%，CTX组为11%。

　2．原发性小血管炎肾损害:系统性血管炎是一组以血管炎症为主要病理特点的疾病，临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而异。观察性研究证实MMF联合糖皮质激素可以直接用于抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophilcytoplasmantibodies，ANCA）阳性小血管炎活动性病变如局灶节段坏死性肾小球肾炎和少免疫沉积型新月体性肾炎。前瞻对照研究显示MMF可用于经CTX诱导治疗后（如半年左右）缓解期的维持治疗,但是在维持治疗阶段MMF和糖皮质激素减量可能导致疾病的复发［4］。一项对41例显微镜下多血管炎患者进行的随机对照前瞻性观察研究［9］，在大剂量糖皮质激素治疗的基础上，两组患者分别接受MMF(1.0～1.5g/d)或CTX(0.8～1.0g/月)冲击治疗，两组患者的肾小球滤过率均有明显改善，缓解率相当(78.9％与63.6％)。两组不良反应的差异无统计学意义。Stassen等［10］对32例不耐受CTX治疗的ANCA相关性血管炎患者采用MMF(2.0g/d)联合口服糖皮质激素［1mg/(kg·d)］进行诱导缓解治疗，结果78％的患者达到完全缓解，19％部分缓解，只有3％无效。达到缓解后MMF和糖皮质激素逐渐减量。Iatrou等［11］对22例有肾脏受累的ANCA相关性血管炎患者进行研究，在18个月维持治疗期间患者的蛋白尿、血尿和血清肌酐均有明显改善。可见，MMF联合糖皮质激素可以用于ANCA相关性血管炎的诱导缓解治疗，尤其是那些对CTX不能耐受的患者中。

3．难治性肾病综合征:难治性肾病综合征(refractorynephroticsyndrome，RNS)是指足量泼尼松［1mg/(kg·d)］治疗8周后无效，或初治对糖皮质激素敏感而复发再治则无效，或病情反复、频繁复发的肾病综合征。RNS在临床上很常见，是肾脏病治疗的重点和难点之一，临床上多以糖皮质激素、CTX或环孢霉素等为主要治疗手段。观察性研究证实对于难治性原发性肾病综合征中微小病变和系膜增生性肾炎表现为激素依赖型或激素抵抗型者，MMF联合糖皮质激素有肯定疗效，可用于CTX等药物无效或有严重副作用时［4］。

周伟等［12］将40例RNS患者，随机分为MMF治疗组和CTX对照组各20例，均联合泼尼松龙治疗，治疗12个月时，MMF治疗组完全缓解率和总有效率分别为20%和60%，CTX对照组分别为20%和55%。卢敏等［13］报道了43例RNS患者MMF联合糖皮质激素治疗3个月，蛋白尿明显下降，血清白蛋白显著上升。计忠宁［14］研究了在应用泼尼松0.8mg/(kg·d)的基础上，MMF+氯沙坦联合治疗组与静脉单用CTX组作对照，联合治疗组总有效率为89.29%，CTX组为71.43%。

4．IgA肾病:IgA肾病的主要临床表现为反复发作性肉眼血尿或镜下血尿，可伴有不同程度蛋白尿，部分患者可以出现严重高血压或者肾功能不全。临床对于IgA肾病多采用糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗手段治疗。（1）IgA肾病缓慢进展型（病理活动性病变为主且程度较重，尿蛋白≥1.0g/d、肾功能有损害、有高血压）及快速进展型（病理较多新月体及重度活动性病变，肾功能急剧恶化）MMF可能有效。但需要更多的临床随机对照试验研究加以证实。（2）IgA肾病表现为肾病综合征（病理表现以系膜轻、中度增生为主），MMF适应证同RNS。张慧儒［15］应用MMF治疗的21例肾小球轻度-中度系膜增生，Lee氏分级小于Ⅳ级，肾功能血清肌酐小于μmol/LIgA肾病患者，以MMF+雷公藤治疗，结果完全缓解率为54.5%,总有效率为90.9%。（3）IgA肾病表现为单纯性血尿或蛋白尿（病理程度较轻，蛋白尿＜0.5～1.0g/d、肾功能正常、无高血压），不推荐使用MMF。陈喜生等［16］以39例中度蛋白尿(1.0～3.5g/d)的IgA肾病患者为研究对象，进行前瞻性随机对照研究，对MMF联合缬沙坦及小剂量糖皮质激素的临床疗法进行评价。治疗24周后，完全缓解率为45%，总有效率为85%；治疗48周后，治疗组完全缓解率为50%，总有效率为90%，总有效率均高于对照组。王军等［17］通过对32例肾活检病理Lee分级Ⅲ级15例，Ⅳ级12例，Ⅴ级5例的患者分析，发现MMF治疗3个月后部分病例尿蛋白开始减少尿沉渣明显改善，有效率达65.6%。当治疗进一步延长9个月后尿蛋白减少更加明显，并且随着MMF治疗时间增加到9个月完全缓解率及总有效率也进一步增加分别为31.2%和81.2%，同时在肾功能轻度受损的5例患者血清肌酐在服药半年内下降并恢复正常。

二、使用方法

《吗替麦考酚酯在肾内科应用专家共识》［4］推荐成人起始应用剂量为1.5g/d（体重≥70kg者推荐2.0g/d，体重≤50kg者推荐1.0g/d），每天分2次空腹服用。LN治疗分诱导期治疗和维持期治疗,诱导期应尽可能使病人达到完全缓解,达到缓解后可根据病人具体情况，逐渐减少MMF及糖皮质激素剂量，进入维持期治疗。诱导期起始MMF剂量同上，糖皮质激素起始剂量一般为0.8～1.0mg/（kg·d）。诱导期治疗一般为6个月。维持治疗期一般不少于2年。1年后MMF维持剂量一般在0.5～1.5g/d之间，而此时糖皮质激素维持剂量一般不＞10mg/d。原发性肾病综合征治疗亦分起始期及维持期治疗。在达到肾病综合征临床缓解后，可根据病人具体情况，逐渐减少MMF及糖皮质激素剂量，进入维持期治疗。原发性肾病综合征起始期及维持期治疗时间依据病理类型不同而有区别。因此，MMF使用应遵循个体化治疗原则，如无效时，可更换为其它免疫抑制剂。

三、副作用

MMF的副作用较CTX及环孢素等其它免疫抑制剂为轻，但少数患者仍可有严重副作用，用药过程中仍应密切观察。

1．感染：大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌、病毒、真菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖肿和丹毒。普通细菌感染，加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，严重者应将MMF减量或停用；病毒、真菌感染，如疱疹病毒、巨细胞病毒、念珠菌、曲霉菌等感染，发生率低，一旦感染，应加用相应抗病毒、抗真菌治疗，严重者将MMF减量或停用。

近年长期使用免疫抑制剂患者卡氏肺孢子虫肺炎的发生率有明显上升［18］，其通常进展迅速，病死率高，临床应引起重视。卡氏肺孢子虫为单细胞生物，兼有原虫和真菌的特征，属低致病力，生长繁殖缓慢的寄生性原虫，健康宿主有抵御能力只形成隐性感染，细胞免疫受损是主要易感因素。当T细胞免疫功能抑制时，寄生于肺泡的肺孢子虫可大量繁殖，对上皮细胞造成直接的毒素性损害，引起Ⅰ型上皮脱屑性肺泡炎，肺泡间隔有浆细胞、单核细胞浸润，肺泡上皮增生，增厚，泡腔内充满嗜酸性泡沫样物质和蛋白样渗出物，严重病例有广泛间质和肺泡性水肿，肺泡腔内充满炎性细胞，蛋白样渗出物和虫体，阻碍气体交换，产生临床症状。临床表现无特异性，多为发热伴呼吸困难，明显的低氧血症；其肺X线表现是非特异性的，10%～25%患者胸部X线可正常，典型的X线表现为双肺弥漫性病变；通常经正规抗细菌和真菌治疗效果不佳；通常患者处于免疫功能低下状态［18-21］。确诊有赖于病原学检查中找到肺孢子菌。另外，肺孢子菌DNA检测提高了诊断的敏感度和特异［20］。治疗的首选药物是复方磺胺甲基异嗯唑，疗程一般为21d。或选用克林霉素+伯氨奎，棘白菌素类抗真菌药物如卡伯芬净也有一定的疗效［18,20-21］。

2．胃肠道症状：MMF药物代谢过程中存在肝肠循环，空腹服药可以提高药物利用度。但部分患者空腹服用可以出现腹泻、腹胀、腹痛等，多在减量后好转，然后仍可逐渐加至原剂量服用。

3．骨髓抑制：可有白细胞减少，白细胞＜3万/L时MMF应减半量，待白细胞计数恢复后MMF剂量可考虑恢复到原剂量；如白细胞＜2万/L则应停药。个别可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血（如血红蛋白2周内下降达20g/L）则应及时停药。血小板减少罕少，如血小板下降达60万/L，应及时停药。

4．其它：个别病人可以出现一过性血清谷氨酸转氨酶升高，如不伴有黄疸可观察或加用保肝药物的同时，继续用药，多可以在2～4周左右恢复正常；若血清谷氨酸转氨酶持续不降、甚至明显升高的患者，需停用MMF。MMF导致肝功损害的原因不清，可能与药物直接损害肝脏、肝炎病毒或其他嗜肝病毒(如巨细胞病毒、EB病毒等)被MMF激活，进而损害肝脏等有关。在出现血清谷氨酸转氨酶升高的患者，可做相应病毒学检查。

四、注意事项

1．用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。用药过程中如无副作用出现，应每月定期检查血常规和肝功能。出现轻度异常时应至少每周检查1次，直至恢复正常后再改为每月1次。半年内无副作用可每3个月检查1次。

2．MMF一般需与糖皮质激素联合应用，除非对糖皮质激素有禁忌症者可考虑单用MMF，但单用MMF的疗效有待进一步临床观察。糖皮质激素在合用MMF时，其剂量有可能比单用糖皮质激素稍小或减量稍快。

3．MMF不能与硫唑嘌呤合用。但MMF停药后继用硫唑嘌呤是可行的（序贯治疗）。

4．在临床上应避免对缺乏病理诊断或非难治性肾病综合征患者将MMF作为一线用药倾向。

5．在肾功能损害时（肾小球滤过率＜25ml/min），MMF剂量应减少。

五、小结

MMF作为一种免疫抑制剂，在治疗各种肾脏疾病中的应用越来越广泛，并取得了良好的疗效，其用药过程最常发生的不良反应是胃肠道症状和感染，但大多数不良反应轻微，仅极少数患者需要停药或入院治疗，临床应用过程中应密切观察有无副作用尤其是重症感染的发生。

参考文献(略)

胡昭,李垟.吗替麦考酚酯在肾脏疾病中的合理应用［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，3(4)：-.

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