钟兰兰胡成欢翻译张丽娜校对
要点：
虽然自发性脑实质内出血（IPH）占卒中患者的比例不到20%，但它仍然与所有类型卒中的最高死亡率和显著的发病率有关。
意见：
早期识别和治疗IPH是至关重要的。血压控制、相关凝血疾病的逆转、专科卒中病房的治疗以及次要病因的鉴定对于优化预后至关重要。脑积水和后颅窝占位性出血的手术治疗是公认的治疗方法。对于原发性、幕上IPH微创外科治疗的现代进程正在随机试验中进行探索。如果有手术机会，出血性动静脉畸形和海绵状畸形通过手术切除，而出血性硬脑膜动静脉瘘和远端/真菌性动脉瘤通过栓塞进行治疗。
结论和相关性：
IPH仍然是神经系统发病率和死亡率的一个重要来源。如有疾病迹象，快速识别、医疗管理和神经外科管理对于促进康复至关重要。当前正在对原发性IPH疏通的微创方法以及外科和血管内技术在治疗导致继发性IPH的病变方面的进展进行评估。
自发性脑实质内出血（IPH）相对普遍但具有破坏性后果。认识到危险因素(如高血压)、早期与缺血性事件的区别以及识别可能加重IPH并发症的临床特征对优化IPH的预后非常重要。这篇综述探讨了IPH的病理生理学和管理选择，旨在帮助临床医生更好地管理病情。IPH占中风病例的6.5%-19.6%，但死亡率最高；IPH的1年生存率约为40%，10年生存率为24%.在几项研究中，随访时功能独立比例从12%到39%不等。一篇包含36篇研究的meta分析报道了每人1年中IPH的患病率有24.6人（范围，1.8-.6），并且在亚洲人和老年人口的比率明显较高。
方法
年9月1日于Pubmed数据库对术语颅内出血和大脑实质出血进行搜索，检索到年1月1日以后发表的关于IPH病理生理学、流行病学和管理的英文研究成果。回顾了大量人口流行病学研究，随机试验和正规治疗指南。有些参考文献虽然是在年1月之前发表，但也被选录和回顾。仅提供出血性中风所有类型的（包括蛛网膜下腔出血）的综合数据的研究被排除在外。此综述基于77篇参考文章，包括11个临床试验，10个meta分析，41个观察性研究，2个指南和13个其他报告。
流行病学和病理生理学
原发性IPH（是指受损的小动脉或动脉的破裂）占IPH病例的78%至88%，最常见原因是继发于高血压或脑淀粉样血管病（CAA）。继发性IPH可继发于凝血障碍、脑静脉血栓形成、烟雾病、血管炎、肿瘤、缺血性卒中的出血性转化、霉菌性动脉瘤破裂或血管畸形，如动静脉畸形（AVM）、动静脉瘘或海绵状畸形。
原发性IPH
高血压是IPH的主要危险因素。高血压引起的小动脉穿支的退行性改变被认为会增加破裂的可能性，在这些血管供血（基底节、丘脑、脑干和小脑深部）的深部脑结构中有发生高血压性出血的倾向。来自22个国家的名急性卒中患者的病例对照研究与名对照组相对比，证明了在例IPH患者中（22%），高血压是最强的危险因素（OR，9.18[95%CI,6.80-12.39]）。
其他重要危险因素包括吸烟（OR，1.45[95%CI,1.07-1.96]）和酒精摄入量（1-30杯/月：OR，1.52[95%CI,1.07-2.16]；30杯/月或暴饮：OR，2.01[95%CI,1.35-2.99]）。名年龄在55岁及以上的患者的另一项病例对照研究显示，大量饮酒与发生深部IPH风险（OR，1.68[95%CI,1.36-2.09]）和总体IPH有关（OR，1.38[95%CI,1.17-1.63]）。增加的酒精摄入量可能导致血小板功能障碍/凝血病，并且可能导致内皮损伤。高密度胆固醇脂蛋白增加，低总胆固醇和低非高密度脂蛋白胆固醇也与IPH有关。年对例IPH患者的研究显示，脑叶和非脑叶原发性IPH的年再出血率分别为7.8％和3.4％。脑叶IPH是指皮质或皮质下IPH，与深部或非脑叶IPH不同，后者涉及基底神经节、丘脑、脑干和深部小脑。
CAA由皮质血管中的β-淀粉样蛋白沉积引起；因此血管变得脆弱且增加了破裂的风险，也使得CAA成为脑叶IPH的独立危险因素。很明显，载脂蛋白E的等位基因E2和E4的存在与血管壁中β-淀粉样蛋白的沉积增加有关，因此出血风险也增加了。区分CAA相关脑叶IPH与高血压脑叶IPH具有临床和预后意义，因为CAA相关出血后再出血和痴呆的风险显著增高。年一篇涉及10篇文献以及名IPH患者的meta分析报道了CAA相关IPH的复发性IPH风险为7.4％，而非CAA相关IPH为1.1％(P=.01)。
修改后的波士顿标准作为CAA的诊断标准，强调了只有在完整的尸检证明血管病变后才能确诊CAA。一个可能的诊断是基于支持的手术病理与一定程度的CAA标本。对于年龄超过55岁但没有其他出血原因的患者，如有局限于叶、皮质或皮质下区的多发性出血或皮质浅层含铁血黄素沉着症的单一出血，也可以做出合理的诊断。年对名成人IPH进行的尸检研究报告，有蛛网膜下腔出血，和APOEE4以及计算机断层扫描成像的“手指状”投影图是CAA相关的脑叶IPH的重要独立预测因子。定义了“手指状”投影图由血肿引起的拉长的延伸，其长度大于宽度。3个因子的全部缺失具有％的阴性预测值，而蛛网膜下腔出血和1个其他因子的存在则具有96％的阳性预测值。
继发性IPH
继发性IPH可由凝血病，血管畸形破裂，脑静脉血栓形成，真菌性动脉瘤破裂，烟雾病，肿瘤，缺血性卒中的出血性转化，或血管炎引起。能破裂的血管畸形包括动静脉畸形（AVM），动静脉瘘和海绵状畸形。AVM是发育不良的动脉实质网，分流入静脉系统，其总患病率约为0.01％。每年破裂的风险为2％，出血性AVM增加至4％，出血后第一年增加至6％。可能进一步增加此风险的高风险特征包括专有的静脉引流，深部位置的动静脉畸形和相关的动脉瘤。通过Galen静脉通过内部脑，基底或前中小脑静脉发生深静脉引流，而不是皮质（浅表）静脉流出。动静脉瘘，通常是指硬脑膜动静脉瘘，是后天形成的，在硬脑膜内发生的直接动静脉连接。如果引流从硬脑膜流出进入加压皮质静脉，出血可能发生类似于因局部静脉高压而继发于皮质静脉或静脉窦血栓形成的出血。无症状硬脑膜动静脉瘘的每年出血风险为3％，出血患者增加至46％。海绵状畸形是扩张的，内皮衬里的血窦的低流量集合，当出血时通常产生相对较小的血流，对于偶然病变每年的发生率是0.4％-0.6％，并且对于以前发生过破裂的病变每年的发生率高达22.9％，特别是在出血的头2年内。血管畸形的出血发病率和死亡率略低于整体原发性IPH，特别是大脑海绵状血管畸形，其出血性死亡率很罕见。年一份对海绵状血管畸形自然史的meta分析报告：出血后完全恢复或最低致残率为每人每年78.5％，出血后死亡率为2.2％。据估计每万人中有5人患有大脑静脉栓塞形成，往往具有已知诱发因素，包括凝血酶原条件、妊娠期和产褥期、使用口服避孕药、癌症、脑膜感染、和系统性疾病，如狼疮，炎症性肠病，甲状腺疾病。由于静脉高压，脑实质引流受损以及随后的静脉破裂而导致的IPH，占年轻患者IPH病例的5％。到目前为止，文献中很少量化静脉血栓形成的IPH的预期风险。
虽然典型的囊状动脉瘤主要引起蛛网膜下腔出血，但选择像大脑中动脉、颈内动脉末端、周围动脉和远端后下小脑部位的动脉瘤，也可能引起IPH。非典型的远端动脉瘤，通常是由脓毒性栓子引起的霉菌感染，可能导致IPH。对于更容易出现这些病变的患者群体，如脓毒症或感染性心内膜炎患者，有必要建立适当的拟诊指数。
虽然烟雾病常常是缺血性事件的一个来源，但进行性颅内动脉狭窄和脆弱侧支血管形成的烟雾性动脉病在成年患者中可能导致这些血管破裂出血。在一项针对日本人出血性烟雾病的随机研究中，复发性出血的发生率为每年7.6%，相比之下，接受直接旁路手术治疗的患者的年复发率为2.7%。
缺血性卒中的出血性转化发生在大约12％的病例中，而心房颤动和梗死面积是发生出血转化的有统计学意义的危险因素。2/3的事例是点状出血（常被称为出血性梗塞[HI]），1/3是实质性水肿（PH）。PH分为缺血区域少于30％且质量效应最小的类型（1型;PH1）和缺血区域至少有30％且质量效应明显的类型（2型;PH2）。
临床表现
任何出现急性发作性头痛，癫痫发作和/或局灶性神经功能缺损的患者都应进行可能的IPH评估。表现可能类似于急性缺血性事件，具有相似的血压不稳定性或高血压现象。头痛，恶心或呕吐以及精神状态不佳表明出血性中风与急性缺血性事件截然相反。在例原发性IPH患者的原始脑出血外科试验（STICH）中，60％的患者出现手臂麻痹，50％的患者出现下肢麻痹，59％的患者患有语言障碍或失语症。41％的患者格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分（范围3-15;评分越高表示脑损伤严重程度越低）为13-15分，40％为9-12分，20％分数为5到8。
海绵状血管畸形或静脉窦血栓形成的IPH患者比其他IPH病因的患者更容易发生癫痫发作。继发性IPH的患者，特别是存在血管畸形或静脉窦血栓形成的患者，更年轻，并且通常没有高血压病史。近来脱水，妊娠或已知的高凝状态病史可能增加静脉窦血栓形成的可能。在年的一个IPH研究中，继发性病因的重要危险因素是年龄小于65岁、女性、非吸烟者、脑室内出血、无高血压病史。
评估和诊断
及时评估和诊断IPH是至关重要的；近25%IPH医院的路上恶化，另外25%在急诊科（ED）恶化。在ED恶化的危险因素包括包括使用抗血小板药物、从症状发作到ED时间小于3小时、初始体温至少37.5°C、相关的脑室内出血、以及中线至少移位2mm。如果允许，快速计算机断层扫描或磁共振成像是I类推荐，有利于及时诊断，因为缺血性脑卒中的患者通过允许性高血压，血栓溶解和新兴血管内疗法进行初治治疗，而出血患者需要积极的控制血压并考虑手术干预以解决颅内高压。初步评估应包括获取病史，重点是确定症状发生的时间，确定目前是否使用高血压和抗凝血剂药物，以及行神经系统检查。
美国心脏协会/美国卒中协会的指南建议计算基准严重性得分作为初始评估的一部分（表2）。对于一般原发性IPH，脑内出血评分易于使用并且能预测死亡率（表3）。根据患者的GCS评分、年龄、颅内出血的存在与否、IPH体积和是否存在室内出血来计算得分。计算机断层扫描/静脉造影可识别动静脉分流、静脉窦血栓形成和动脉瘤。此外，计算机断层扫描图上存在造影剂外渗，即“斑点信号”，是血肿扩张的预测因素。在一项前瞻性观察研究中，名患者在症状出现后6小时内出现IPH，27％的患者有一个斑点征象。与没有斑点信号征象的22％的患者相比，有斑点信号的61％的患者血肿生长增加了6mL或33％(P0.)。对于有和没有斑点征象的患者，中位血肿扩展分别为8.6mL和0.4mL（P0.），以及由改良Rankin量表（得分范围：0-6；得分越高表示残疾程度越高），（中位数分别为5对3；P0.）定义：有斑点信号的患者3个月的预后和死亡率（分别是43%对20%；P0.）明显更差。可以进行磁共振成像以更好地描绘海绵状血管畸形，脑肿瘤或脑卒中的潜在出血，并识别符合CAA或高血压微血管病变的微出血模式（表1和图1）。对怀疑继发性IPH的患者（无高血压病史和/或年龄65岁），数字减影血管造影仍然是诊断动静脉分流和动脉瘤的标准手段（动静脉畸形或硬脑膜动静脉瘘），并且对烟雾病和血管炎有鉴别诊断价值。
治疗
美国心脏协会/美国卒中协会针对IPH患者的治疗方法的指南总结如表2所示。当出现急性神经系统疾病时，对无意识患者气道的保护是至关重要的，因为此法可减轻由于吸气、低氧血症和高二氧化碳血症所致的继发性损伤风险。即将发生脑疝的患者可在插管后接受机械通气并给予甘露醇以降低颅内压。
止血和凝血功能障碍
继发凝血因子缺乏或严重血小板减少症的凝血疾病患者应分别接受凝血因子替代疗法或血小板治疗；由于维生素K拮抗剂治疗，国际标准化比值较高的患者应接受静脉注射维生素K和凝血酶原复合物（IIb级；证据级别：B）。凝血酶原复合物优于新鲜冰冻血浆，因为前者更容易逆转，不太可能引起液体过载，两者有相似的血栓栓塞并发症的发生率。在一个研究中，使用凝血酶原复合物治疗的患者血肿生长的发生率为19％，而用新鲜冰冻血浆治疗的患者为33％。直接凝血酶抑制剂可以通过给伊达鲁齐单抗对抗达比加群，安德沙α对抗阿哌沙班、利伐沙班或其他Xa因子抑制剂。在一项对67例急性大出血患者的研究中，安德沙α给药导致利伐沙班和阿哌沙班的中位因子Xa活性分别降低了89％和93％。
不推荐给IPH患者应用经验重组因子VIIa。在FAST试验中，例原发性IPH患者发病后4小时内随机接受安慰剂，20μg/kg重组因子VIIa，或80μg/kg重组因子VIIa。主要结果（定义为严重残疾或死亡）（改良Rankin量表评分为5或6）在各组间无显著差异（安慰剂组为24％，20μg/kg组为26％，80μg/kg组30％）。IPH发生后24小时内平均体积增加量，在安慰剂组中为26％，在20μg/kg组中为18％(P=0.09)，在80μg/kg组中为11％(P0.)。然而,与安慰剂组相比，80μg/kg组动脉不良事件率更高（4%：9%；P=0.04）。对于IPH患者，也不推荐经验性使用氨甲环酸。年一个随机化试验中名IPH患者随机接受氨甲环酸或安慰剂治疗，报道两组在90天内患者的预后和死亡率无显着性差异;然而，在接受氨甲环酸的队列中严重不良事件的发生率较低。
服用抗血小板药物的患者不应通过血小板输注进行尝试性逆转。年PATCH试验随机选择了名接受抗血小板治疗的IPH患者，接受血小板输注或无输血，并证明了与未接受输血的患者相比，接受输血的患者(OR,2.05[95%CI,1.18-3.56])在3个月时死亡或功能依赖的风险更大，住院期间发生严重不良事件的风险也更大(29%：42%)。
早期医疗管理
血肿生长与较差的预后独立相关，并且发生在至少30％-38％的IPH病例中。为了降低由血肿扩张引起的继发性脑损伤的风险，在2项试验中已经解决了最佳的收缩压目标。对于收缩压高达mmHg的患者，应使用尼卡地平或氯维地平等肠外用药将血压降至mmHg以下。在ATACH-2试验中，0名因幕上IPH症状出现后4.5小时内接受治疗的患者被随机分配至收缩压目标-mmHg组（强化）或-mmHg组（标准）维持24小时。两组之间90天死亡率或严重残疾无显着差异（改良Rankin量表评分为4-7分，分别为38.7％和37.7％）。强化血压对照组血肿扩大率为18.9％，而标准血压队列为24.4％（P=.09）;然而，强化组的肾脏不良事件发生率更高(9%：4%;P.)。
INTERACT2试验将名患有IPH的患者在症状出现后6小时内随机分配至相同的血压目标，如同ATACH-2试验，维持7天。强化血压治疗组患者3个月的不良预后（改良Rankin量表评分为3-6）为52％，而标准血压组为55.6％（P=0.06）。二级分析显示，强化组患者的身心健康相关生活质量更好。然而，仔细审查ATACH-2试验证明了在前2小时的平均最小收缩压强血压组为.9mmHg，标准血压组为.1mmHg；在前1小时的平均最小收缩压是强血压组为mmHg，标准血压组为mmHg。最佳情况下，患者应该进入重症监护室或专科卒中病房。在一项比较在同一个卒中病房治疗的名IPH医院病房中治疗的名患者的研究中，卒中病房患者3个月的死亡率或功能依赖性显著降低(59%:75%；OR,0.59[95%CI,0.53-0.67])。
不推荐常规预防性抗癫痫药物，可能与IPH患者的预后较差有关，但癫痫患者应接受抗癫痫药物治疗。应该控制高血糖和低血糖，并应运用心电图结果和测定肌钙蛋白水平对早期吞咽困难筛查和心脏筛查。应采用间歇性充气压迫预防深静脉血栓形成；低分子肝素可以在出血停止/稳定后的第二天开始使用。
IPH的神经外科的管理
建议进行紧急神经外科咨询，以评估脑积水和可能需要的手术减压或血肿清除。在幕上IPH患者和明显的放射性脑积水和/或意识水平降低，建议脑室外引流。对幕上IPH患者进行的大规模试验中，23％的原发性IPH患者和55％的伴有脑室内出血的患者患有脑积水。
小群体研究支持的一种常见策略是对至少3厘米大小的小脑出血进行外科减压和疏通。虽然对于幕上IPH的疏通效果，目前还不太确定，但对于大血肿、临床恶化或昏迷患者应考虑进行颅骨切除和/或血块清除。原始的STICH，来自83个中心，具有原发幕上IPH的名患者被随机分配接受早期手术或初始保守治疗。在格拉斯哥结果量表上定义为良好康复或中度残疾的有利结果在各组之间没有显着差异（手术管理组为26%：保守治疗组为24%；P=0.04）。在STICHII试验中，例意识清醒(GCS8)的浅表、幕上IPH(10-mL)患者，无脑室内出血，随机进行手术血肿清除或保守治疗。然而，未观察到组间6个月的有利结果有统计学意义的差异（手术管理组为41%：保守治疗组为38%；P=0.37）。
微创方法作为降低开放手术方法的发病率的手段，正在被继续研究。这些方法使用小切口和骨开口（钻孔），并将导管插入凝块用于引流或将小管插入凝块中以直接排空。周等人发现，在幕上IPH患者的meta分析中，与开颅手术或保守治疗相比，微创手术的死亡或依赖率显著降低（改良Rankin量表评分2）。80岁以下出现浅表出血、血肿体积在25mL至40mL之间、在出现症状后72小时内进行了手术，GCS评分至少为9分的患者均能获益于微创手术。一篇meta分析包括了5个随机试验和9项前瞻性研究，涉及名幕上IPH患者，发现微创手术和开颅手术患者之间的死亡率差异有统计学意义（OR,0.76[95%CI,0.60-0.97]），微创手术有较低的再出血率（OR,0.42[95%CI,0.28-0.64]）以及更高的康复率（OR,2.27[95%CI,1.34-3.83]）。
正在进行原发性IPH的微创手术研究
在微创手术联合rt-PA脑出血清除(MISTIE)II试验中，54例IPH患者随机进行血肿立体定向置管及重组组织纤溶酶原激活剂治疗，42例随机接受常规治疗。常规护理组与手术护理组比较时，作者发现30天死亡率相似(9.5%：14.8%;7天死亡率(0%：1.9%;P=.56)、症状性出血(2.4%：9.3%;P=.23)、感染(2.4%：0%;P=.43)。根据修改后的Rankin量表，MISTIEIII试验将比较两组患者在天内的功能预后。根据机器人辅助导管插入的最新报道，导管插入的创新方法正在进行中。(图2)。
正在进行的多中心ENRICH（NCT）研究将18至80岁、GCS评分为5-14、IPH体积为30mL-80mL，在24小时内通过内窥镜常规医疗护理进行手术清除的患者随机分组。主要结果是天内在效用加权Rankin量表评分上的功能改进。39例原发性IPH患者的初次单臂手术评价显示，52%的随访患者功能独立，无死亡率。
继发性IPH
虽然继发性IPH患者的早期治疗仍与原发性IPH保持一致，但在医学上对早期脑积水的管理方面、诊断方面和解决原发性IPH病因方面是很重要。鉴于出血后重复出血的风险增加，手术可及的破裂AVM应在有或没有附带栓塞的情况下切除。SpetzlerMartin分级量表用于根据AVM大小（3cm,1分;3-6cm,2分;6cm,3分）、存在深静脉引流（+1分）和语言区（+1分）对手术风险进行分层。1至2级AVM通常被认为是合理的手术目标;3级AVM具有中度手术风险，4至5级AVM与较高的手术发病率相关。难以进行手术或破裂高风险的AVM应该被考虑用于放射外科手术（聚焦辐射）；虽然栓塞通常被视为一种辅助手段，但很少有小的破裂AVM可以通过栓塞进行治疗。经静脉栓塞的最新进展可能最终扩大适合于治疗目标的血管内治疗的AVM谱。
硬脑膜静脉瘘破裂通常将栓塞作为一线治疗方法;而开放式神经外科切除术保留了不能有效栓塞的瘘管。一项研究，例经经栓塞治疗后的硬脑膜动静脉瘘患者，据报道闭塞率为80％，总体为8％并发症发生率。如果允许，则通过外科手术切除出血性海绵状血管畸形。先进成像（例如纤维束成像）的现代进步和不断改进的神经外科手术方法将继续降低手术风险。导致孤立性IPH的破裂动脉瘤通常是非典型的远端真菌性动脉瘤，通常通过栓塞来治疗。对于静脉窦血栓形成和相关出血的患者应考虑进行经静脉血栓切除术，或者对于小出血的稳定性，可以使用抗凝血。一篇包含17项研究，共有名接受经静脉血栓切除术的患者的系统综述报告了69％的患者在放射学上是消除了的;8.7％的病例报告有恶化或新发颅内出血。抗凝被认为通过避免血栓形成和静脉高压恶化来降低而不是提高IPH风险，并且需要密切监测以避免加重出血。患有血管炎的患者通常在达到诊断后进行医学治疗；患有烟雾病血管病变的患者可考虑进行手术血运重建。当患者稳定，可以通过外科手术切除出血性肿瘤病变。
恢复
从IPH中恢复的患者在专门的神经康复设施中得到最佳治疗。鉴于它们对患IPH风险的影响，应该控制高血压，酒精摄入和戒烟。原发性IPH发生后，需行抗血小板治疗的患者应继续使用数天，而抗凝治疗则应延迟1-2个月再重新开始。尤其是与深部、非CAA相关的原发IPH患者。一篇关于IPH后恢复抗凝治疗的年meta分析显示，恢复抗凝治疗可显着降低血栓栓塞并发症的风险（风险比，0.34[95％CI，0.25-0.45]），但复发性IPH风险相当（风险比，1.01[95％CI，0.58-1.77]）。一项评估恢复抗凝治疗最佳时机的研究表明，如果在初始出血后10至30周内重新开始抗凝治疗，则复发性卒中或IPH的综合风险达到最低点。然而，复发性IPH风险较高的患者，如脑叶和/或CAA相关性IPH患者，应根据个体情况进行评估。马尔可夫决策模型显示，对一名69岁的非瓣膜性房颤患者不进行抗凝治疗，可使质量调整后的预期寿命提高1.9年。对于因血管畸形、真菌性动脉瘤、血管炎或脑肿瘤而继发性IPH的患者，抗凝治疗通常可以在病因病变治疗治愈后开始。
局限性
本综述的局限性在于纳入了主要的观察性研究，支持对原发性IPH病因尤其是继发性IPH病因的管理选择。鉴于血管畸形，烟雾病和继发性IPH的大多数病因学的罕见性，很难获得大量高质量的证据来指导这些病症的管理。本综述中没有特别提到非常罕见的继发性IPH病因，如可逆性脑血管收缩综合征，脑增生性血管病和脑炎。IPH仍然是神经系统发病率和死亡率的一个重要来源。快速识别、医疗管理和神经外科治疗，在需要时，对促进康复至关重要。
结论
IPH仍然是神经系统发病率和死亡率的一个重要来源。如有疾病迹象，快速识别、医疗管理和神经外科管理对于促进康复至关重要。当前正在对原发性IPH疏通的微创方法以及外科和血管内技术在治疗导致继发性IPH的病变方面的进展进行评估。
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