诊疗荟萃白塞病的临床诊治进展

白塞病(BD)由土耳其医生Beh?et于年首次提出，主要见于丝绸之路地区，如中东、东亚和地中海地区国家，又称“丝绸之路病”。

BD是一种以血管炎为主要病理改变的慢性、多系统疾病，特征性临床表现为典型三联征，即口腔阿弗他溃疡、阴部溃疡及无菌性葡萄膜炎，还可累及心血管、消化及神经等系统。由于其临床表现复杂，且缺乏实验室诊断标准及组织病理学改变，故较易被误诊。本文将针对BD临床特点、诊断标准及现有治疗方案作一综述。

一、病因与发病机制

BD发病机制目前尚不明确，研究较多的是人类白细胞抗原(HLA)-B51与BD的关系。有学者研究发现，与HLA-B51/B5的非携带者相比，HLA-B51/B5携带者发展为BD的风险更高。Mazzoccoli等研究发现，意大利HLA-B51携带者的BD发病率较高，德国、亚洲及以色列HLA-B52携带者的BD发病率较高，英国HLA-B57携带者的BD发病率较高。Horie等发现在亚欧大陆东部和中部地区，HLA-B51与BD发病密切相关。Ryu等的回顾性分析显示，BD患者的平均年龄为(14.2±9.3)岁，女性较男性更易发生生殖器溃疡(90.7%比75.0%，P＜0.01)、周围性关节炎(67.4%比43.8%，P＜0.01)和炎症性下腰痛(38.8%比23.4%，P＜0.05)，而男性比女性的皮肤受累更常见(90.6%比75.2%，P＜0.05)。Mizuki等收集了日本厚生劳动省新登记的BD患者资料进行分析。结果显示，在例患者中，包括男性例(43.8%)，女性例(56.2%)，中位年龄38岁；HLA-B51阳性例(44.5%)；伴口腔溃疡占98.5%，伴皮肤病占85.5%，伴眼部疾病占42.1%，伴生殖器溃疡占69.1%，伴胃肠道疾病占29.0%。HLA-B51阳性患者有较高的眼部病变风险，较低的生殖器溃疡及胃肠道症状风险。

其他器官受累、口腔溃疡、皮肤损伤、阳性病理检查及神经系统表现等均无显著差异。亚组分析显示，HLA-B51与生殖器溃疡无关，且与男性相比，女性受HLA-B51影响出现上述并发症的风险更高。由此，该研究学者提出HLA-B51阳性是日本BD患者出现眼部病变、生殖道溃疡及胃肠道症状的危险因素。

有学者研究证实了微小RNA在调控T细胞功能中的重要地位，尤其在体内炎症条件下维持T细胞功能分化的稳定性、预防自身免疫性疾病方面具有关键性作用。此外，研究显示Toll样受体(TLR)，特别是TLR-4参与了BD炎症反应过程，通过某些特定的微小RNA的激活调控，由TLR介导产生炎症反应。目前已有研究证实部分微小RNA在调控免疫应答及免疫细胞发育过程中发挥着关键性作用，其中一些特异性微小RNA均可参与BD免疫炎症反应过程，且起到重要的调节作用。

2.1

微小RNA-

有学者发现，在合并活动性或非活动性葡萄膜炎的BD患者中，微小RNA-在外周血单个核细胞和树突状细胞中的表达明显低于健康人群。表明微小RNA-可能通过靶向作用参与BD的发病机制。Deng等研究发现在BD活动期间，患者CD4+T细胞中微小RNA-和辅助性T细胞(Th)17的表达水平增加，应用微小RNA-模拟物转染树突状细胞可显著抑制CD4+T细胞内Th17的表达。

2.2

微小RNA-

Liu等为研究微小RNA-、微小RNA-27a、FoxO1和IL2RA基因多态性与中国汉族人群BD的关系，采用聚合酶链反应限制性片段长度多态性分析方法，对BD患者和健康对照者进行微小RNA-/rs关联分析。结果显示，微小RNA-对BD和伏格特-小柳-原田综合征的遗传易感性有影响。

2.3

微小RNA-21

Choi等通过比较BD患者和健康对照者外周血单个核细胞微小RNA-21水平，发现微小RNA-21的抑制伴随着白介素(IL)-17及IL-6水平的下调。微小RNA-21对程序性细胞死亡因子4、程序性死亡受体1、IL-12p35及TLR-4的表达亦有调节作用。

2.4

微小RNA-a

Zhou等研究发现，与健康对照者相比，BD患者中rsC/C基因型及C等位基因纯合频率显著降低。微小RNA-a在GG基因型中的表达分别是CC基因型和GC基因型的2.45倍和1.99倍。其他4个单核苷酸多态性与BD无相关性，也与BD的主要临床特征无相关性。在中国人群中，微小RNA-a携带者的rs与BD有较强的相关性，且在携带CC基因型的个体中，微小RNA-a和部分促炎细胞因子的表达降低有关。

Imamura等研究发现，一种微生物热休克蛋白(HSP)和人类线粒体中的HSP有显著同源性。另外，Deniz等发现HSP来源于一种多肽，这种多肽可特定刺激BD发展过程中的T细胞反应，尤其对γδT细胞有明显的刺激增生作用，且动物试验显示其可诱导葡萄膜炎的发生，进而推测HSP可能是感染诱发BD的因素。

二、治疗

年，欧洲风湿病联盟更新了BD的管理建议，除认识到BD存在复发及缓解的过程，治疗涉及疾病活动爆发外，还强调多发病途径的重要性，同时防止疾病长期损害。具体建议被分为系统及病变类型。对皮肤黏膜损伤，首选局部治疗，其次为秋水仙碱。

硫唑嘌呤、沙利度胺及环孢素A等免疫抑制剂主要针对BD伴口腔溃疡患者的治疗。对BD伴眼部疾病患者，建议采用硫唑嘌呤、环孢素A、干扰素或单克隆抗肿瘤坏死因子(TNF)抗体等治疗方案。对初次或反复出现急性视力威胁性葡萄膜炎的患者，建议使用大剂量糖皮质激素、英夫利昔单抗或干扰素治疗。对BD伴急、慢性或难治性静脉血栓患者，建议用药与BD伴眼病类似。此外，抗凝剂的使用取决于患者的具体情况。对动脉受累的BD患者，建议使用环磷酰胺和糖皮质激素，对难治性病例则可使用TNF抑制剂。

免疫抑制剂适用于对糖皮质激素治疗效果不佳或对激素依赖患者，免疫抑制剂联合糖皮质激素可改善后者疗效不佳，减少糖皮质激素的用量，降低激素依赖。常用免疫抑制剂包括：

①环孢素：常用于治疗伴皮肤黏膜病变、眼部病变及关节炎的BD患者；

②硫唑嘌呤：可降低口腔溃疡、生殖器溃疡和关节炎发生率，并降低葡萄膜炎复发、视力丧失的风险，减轻患者眼部疼痛及视力下降情况，在多系统受累的情况下可作为联合治疗的首选药物。但其常见严重不良反应为白细胞减少等骨髓抑制表现，因此用药期间应定期复查血常规和肝功能；

③新型强效免疫抑制剂他克莫司和匹美克莫司是钙调磷酸酶抑制剂，有资料表明匹美克莫司可有效治疗白塞病的口腔溃疡及生殖器溃疡，且安全性好。

三、小结

BD是一种累及多系统的血管炎性疾患，目前其发病机制尚不明确。其治疗方案以综合治疗为主，以抗感染、调节免疫功能、减轻疼痛及促进愈合为目的。近年来有关BD的研究逐渐增多，长期随访数据证实一些新药可有效治疗BD，且安全性尚佳，但又因缺乏大样本、长期、安慰剂对照研究，故新药疗效尚不能完全肯定。另外，新型药物治疗BD合并神经、血管疾病的效果尚待进一步研究。

文章来源：秦蕾,王慧杰,夏光涛.白塞病的临床诊治进展[J].世界临床药物,,41(10):-.

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