当前位置： 小血管炎 > 血管炎手术 > 神经综述高同型半胱氨酸血症与脑小血管病的
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同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)又名高半胱氨酸，是一种含巯基氨基酸，正常情况下经过分解代谢由肾脏排泄。目前普遍认为，当代谢途径受阻导致血浆中Hcy浓度大于10.15μmol/L时，会诱发一系列的血管性病理损害，并将血浆浓度大于此范围称为高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)。目前大量研究已经证实，HHcy是导致脑卒中的独立危险因素，并可与高血压协同作用增加缺血性脑梗死的发病风险。血浆中Hcy浓度越高，对颅内血管影响越明显。近3年来，有学者进一步发现HHcy对大动脉粥样硬化斑块形成的脑卒中影响较小，而在脑小血管病(cerebralsmallvesseldisease，CSVD)的发生演变中起着重要作用。我们通过复习国内外新近的HHcy与CSVD的研究进展，将两者的关系综述如下。
一、CSVD脑小血管指脑的小穿支动脉和小动脉(直径40-μm)、毛细血管及小静脉，它们构成了脑组织血供的基本单位，对脑功能的维持起着重要作用。CSVD指累及上述血管的各种病变所导致的临床、认知、影像学及病理学改变的综合征，是脑血管病的重要组成部分。
由于颅内小血管管径小，解剖位置深，难以采用全脑血管造影术判断其血管内病变的严重程度。理想的CSVD检查方法，不但能提供动脉管腔直径和狭窄程度等信息，还应准确反映血管病变的部位和形态学特征。随着神经影像学技术的普及和广泛应用，临床上可通过CSVD在CT、MRI上的表现，如脑白质高信号(whitematterhypefintensity，WMH)、腔隙性梗死(lacunarinfarction，LI)等特征性病理改变，对其病变的严重程度做出综合判断。不过，因CT检查对CSVD诊断的敏感度及特异度较低，临床工作中常用MRI进行诊断与筛查。此外，CSVD在MRI上除表现为WMH、LI，还包括脑微出血(cerebralmircobleeds)、新发皮质下小梗死以及血管周围间隙等。
再者，CSVD的临床表现形式多样，病程发展迁延。CSVD是血管性认知功能障碍的主要原因，患者可表现为慢性或隐匿性的认知、人格、情感及行为障碍。广泛的脑小血管损害易出现多发性LI以及WMH，严重者可出现急性神经功能缺损表现，其主要表现为急性缺血性脑卒中。但与动脉粥样硬化所致卒中者相比，神经功能损害较轻，预后较好。另外，CSVD患者易有步态异常，易跌倒及排尿异常。
二、HHcy与CSVD的关系(一)HHcy与WMH迄今为止，国内外已有较多研究探讨血浆Hcy水平与脑白质病变的关系。其中不乏经典研究，如Vermeer等在1年内收集了名年龄在60-90岁的非痴呆老年人的血浆样本并检测其Hcy浓度，并采用MRI对WMH病变严重程度进行分级。在校正其他危险因素后，血浆Hcy处于最高5分位数者(13.8-45.0μmmol/L)的WMH发病风险是处于最低5分位数者(5.0-8.5μmmol/L)的2.3倍，提示Hcy是导致WMH的独立危险因素。另有相关研究在调整了年龄、性别、种族、维生素B12缺乏等因素后，发现血浆Hcy与WMH仍呈正相关关系(r=0.50，P=0.)。而Kloppenborg等对名受试者追踪调查3年零4个月，定量测量WMH的体积，发现血浆Hcy处于最高5分位数者(≥16.2μmmol/L)与处于最低5分位数者(9.8μmmol/L)相比，WMH病变体积增加的风险增高4.1倍(95％Cl1.6-10.2，P=0.)。此外，在一些特殊人群如脑卒中发作、高血压病、阿尔茨海默病或帕金森病患者中，高Hcy水平可增加WMH的发病风险和促进病变进展。但也有两项研究得出了不同结论。然而，在该两项研究的样本中，WMH病变程度高的样本量相对较少。
近几年，不少学者在HHcy与WMH的发病人群、不同位置分布的严重程度以及预后风险转归等方面进行了有益的探索。Pavlovic等提出，在CSVD患者中伴发HHcy易出现认知功能下降(OR=5.8，95％CI1.3-25.3，P=0.)，并使发生WMH(OR=1.2，95％CI1.1-1.4，P=0.)的风险升高。Gao等发现急性缺血性脑卒中患者由血浆Hcy升高引起的WMH好发于脑室旁及前额叶皮质。结合该结果，推测因HHcy易损伤额叶和脑室旁投射纤维(丘脑皮质投射区、下行运动束)和联络纤维(胼胝体、上额枕束、短联络纤维)，可导致患者出现肢体运动和步态异常等症状。另有研究发现，HHcy不仅可对成人神经细胞造成损害，还能增加晚期早产或足月产婴儿脑白质发育异常的风险，为探讨血浆Hcy升高对婴幼儿神经系统发育的影响提供了新的研究方向。
(二)HHcy与LILI的概念源自病理学描述，多因脑小血管损伤导致，目前不少研究证实HHcy在LI的发生演变过程中起着重要作用。Vermeer等校正血压、糖尿病、吸烟史、服用维生素等影响因素后，发现血浆Hcy每升高4.1μmol/L，LI的发生率增加1.79倍(95％Cl1.08-2.98)，证实Hcy是LI的独立危险因素。一些国外大样本临床病例对照研究如TheFraminghamOffspringStudy、TheSMART-MRStudy等，发现随着血浆Hcy水平的升高，LI病变的程度越严重。An等利用经颅多普勒技术探讨Hcy与LI的关系，发现Hcy水平升高使颅内动脉远端阻力增大，提示Hcy介导了LI病变的发展。迄今仅有一项研究认为Hcy与单纯LI可能无相关关系，然而在该研究的亚组分析中，发现伴发WMH高分级评分的u与Hcy存在相关关系(OR=1.16，95％Cl1.01-1.33，P=0.04)。
(三)HHcy与其他类型CSVD相比国内外学者对Hcy与WMH、LI之间关系的大量探讨，HHcy与脑微出血的研究罕见报道且尚无定论。然而现有的研究均存在一定不足，如样本量均偏少、微出血灶病变严重程度缺乏定量评判标准等缺陷，尚待进一步临床研究探讨。另外，由于早年国内外学者关于CSVD在MRI上的描述存在差异，制约了不同研究间的比较，影响对CSVD的危险因素、病理生理学、病理解剖学及临床结局进一步的探索。为解决上述问题，年，多国专家成立工作组推动了CSVD神经影像标准的建立。该项目在年于LancetNeurology杂志上公布，内容为神经影像学血管性改变报道标准(StandardsforReposingVascularChangesonNeuroimaging)的主要成果。尽管如此，由于标准较新，国内外尚未见HHcy与新发皮质下小梗死以及血管周围间隙间关系的研究报道。
三、HHcy在CSVD发病机制中的可能作用及预防新思路(一)HHcy致脑小血管损伤自年MeCully首次发现Hcy在动脉硬化发病过程中的重要作用后，众多科研工作者在HHcy对脑血管病进展的影响方面尤其是颅内小血管的损伤机制方面进行了深入探索，发现了以下可能的发病机制：①血管内皮毒害作用：因脑小血管仅由数层内皮细胞组成且结构简单，HHcy能直接破坏脑小血管壁的弹力层和胶原纤维，致使血管内皮细胞间连接的稳定性降低，增加缺血性脑卒中的发病风险；②血管舒缩调节功能障碍：HHcy降低一氧化氮的生物利用度，抑制脑小血管扩张，增加血栓的形成风险；③血管结构改变：HHcy促进小血管平滑肌细胞增殖、增加动脉僵硬度，使微循环血流方向紊乱加重血管内皮损伤，严重时可出现脑小血管闭塞；④血脑屏障功能破坏：HHcy能使血脑屏障通透性升高，造成血管内血浆及细胞成分的溢出，致细胞间液增加及脑小血管损伤。最新研究表明，在细胞培养和动物模型中，HHcy直接通过氧化应激反应、DNA损伤和诱发细胞凋亡等途径损伤脑血管，进而造成神经细胞损害。国内曾有学者报道，HHcy在脑梗死发病机制中的作用可能与其参与氧化应激反应和炎性损伤过程有关。最近，Shoamanesh等通过分析FraminghamHeartStudy中例受试者的头颅MRI，筛查15种可能的CSVD炎性标志物，并未发现Hcy参与脑小血管的炎性损伤过程。目前暂缺乏进一步的人体试验证据支持，且未见相关类似报道。
(二)预防HHcy致脑小血管损伤的新思路近年来通过分子生物学研究方法进一步揭示了HHcy的发病机制，为HHcy导致CSVD的治疗和预防开拓了新的思路。Rodionov等发现血浆中二甲基精氨酸二甲胺水解酶(dimethylargininedimethylaminohydrolase，DDAH)过度表达能对抗HHcy对脑小动脉的影响。其原理可能是DDAH为内源性一氧化氮合酶的抑制物的主要代谢酶，其表达增加可改善血管内皮细胞的一氧化氮生物利用度，调节血管扩张，保护微血管结构及血管平滑肌功能。Dayal等发现在转入人IT基因的大鼠模型中，血浆Hcy浓度偏高，可导致脑小动脉内皮损伤，但动静脉血栓形成风险并未增高。与对照组相比，该大鼠模型的凝血功能和血流动力学参数无明显区别，提示严重的HHcy的主要病理损伤为内皮功能障碍，并非引起血管内栓塞事件发生。该实验结果从HHcy致血管栓塞事件发生率低的角度，为解析降低血浆Hcy在脑卒中二级预防试验效果欠佳的原因，提供了新的理论依据。
随着精准医学概念的实践应用，大量研究表明，MTHFRCT基因型与血浆Hcy水平相关。Rutten-Jacobs等分析例被MRI诊断为WMH、LI患者的血液标本，校正其他危险因素后，发现MTHFRCT基因型不但与LI发病明显相关(OR=1.20，95％CI1.09-1.33，P=0.0)，也与WMH呈相关关系(OR=1.06，95％CI1.01-1.11，P=0.04)。此项研究还发现在MTHFRCCT基因型携带者中，伴发高血压者的LI发病风险是对照组的1.24倍(95％CI1.11-1.38，P=0.0)，而血压正常者与对照组相比则无明显差异(OR=1.09，95％Cl0.92-1.29，P=0.30)。高血压是CSVD主要的危险因素，且以叶酸为基础的维生素补充是降低血Hcy浓度的重要疗法。中国脑卒中一级预防随机临床试验发现，在无脑卒中和心肌梗死病史的中国成人高血压患者中，通过控制血压和补充叶酸可显著降低脑卒中风险，为HHcy导致CSVD的治疗和预防带来启发。但目前还缺乏生活方式改变及药物治疗延缓CSVD进展的令人信服的证据。
四、展望与总结HHcy是CSVD的独立危险因素，能增加脑卒中、认知和情感功能障碍及脑萎缩等神经系统疾病的发病率，是重要的健康问题。其研究方法及模式不断演变，从传统医学统计学到分子生物学，再到现在发展为精准医学。未来随着影像学研究的逐渐深入，可利用多模态神经成像技术，如弥散张量成像(diffusiontensorimaging)、灌注加权成像(perfusionweightedimaging)及动脉自旋标记(arteralspinlabeling)等技术，围绕CSVD的病理生理机制、危险因素的控制和治疗诊断等，开展一系列有意义的临床和基础研究工作。
中华神经科杂志年6月第49卷第6期
作者：卢健聪谢海群王玉凯黄淑云张国华陈静娟章成国（广东医院[医院]神经内科）
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