类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。确切发病机制不明。基本病理改变为滑膜炎、血管翳形成,并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终可能导致关节畸形和功能丧失。早期诊断、早期治疗至关重要。本病呈全球性分布,是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一。我国RA的患病率0.32%~0.36%左右。
病因和发病机制
MHC-II抗原、各种炎症介质细胞因子、趋化因子在RA发病过程中的作用都有许多研究，但其病因和发病机制仍不完全清楚。
(一)环境因素
未证实有导致本病的直接感染因子,但目前认为一些感染如细菌、支原体和病毒等可能通过感染激活T、B等淋巴细胞,分泌致炎因子,产生自身抗体,影响RA的发病和病情进展,感染因子某些成分也可通过分子模拟导致自身免疫性反应。
(二)遗传易感性
流行病学调查显示,RA的发病与遗传因素密切相关,家系调查RA现症者的一级亲属患RA的概率为11%。对孪生子的调查结果示:单卵双生子同时患RA的概率为12%~30%,而双卵孪生子同患RA的概率只有4%。许多地区和国家进行研究发现HLA-DR4单倍型与RA的发病相关。
(三)免疫紊乱
免疫紊乱是RA主要的发病机制，活化的CD4*T细胞和MHC-I型阳性的抗原递呈细胞(antigenpresentingcell,APC)浸润关节滑膜。滑膜关节组织的某些特殊成分或体内产生的内源性物质也可能作为自身抗原被APC呈递给活化的CD4*T细胞,启动特异性免疫应答,导致相应的关节炎症状。在病程中T细胞库的不同T细胞克隆因受到体内外不同抗原的刺激而活化增殖,滑膜的巨噬细胞也因抗原而活化,使细胞因子如TNF-α.JL-1、IL-6JL-8等增多,促使滑膜处于慢性炎症状态。TNF-α进一步破坏关节软骨和骨,结果造成关节畸形。IL-1是引起RA全身性症状如低热、乏力、急性期蛋白合成增多的主要细胞因子,是造成C反应蛋白和血沉升高的主要因素。
另外,B细胞激活分化为浆细胞,分泌大量免疫球蛋白。其中有多种自身抗体如类风湿因子(rheumatoidfactor,RF)、抗环瓜氨酸肽(anti-cycliceitullinatedpeptide,CCP)抗体等,免疫球蛋白和这些抗体形成的免疫复合物,经补体激活后可以诱发炎症。RA患者中过量的Fas分子或Fas分子和Fas配体比值的失调都会影响滑膜组织细胞的正常凋亡,使RA滑膜炎免疫反应得以持续。
可见，RA是遗传易感因素、环境因素及免疫系统失调等各种因素综合作用的结果。
病理
RA的基本病理改变是滑膜炎和血管炎,滑膜炎是关节表现的基础，血管炎是关节外表现的基础,其中血管炎是RA预后不良的因素之一。急性期滑膜表现为渗出性和细胞浸润性。滑膜下层小血管扩张,内皮细胞肿大、细胞间隙增大,间质有水肿和中性粒细胞浸润。病变进入慢性期,滑膜变得肥厚,形成许多绒毛样突起,突向关节腔内或侵入到软骨和软骨下的骨质。绒毛又名血管翳,有很强的破坏性,是造成关节破坏、畸形、功能障碍的病理基础。这种绒毛在显微镜下呈现为滑膜细胞层由原来的1~3层增生到5~10层或更多,其中大部分为具有巨噬细胞样功能的A型细胞及成纤维细胞样的B型细胞。滑膜下层有大量淋巴细胞,呈弥漫状分布或聚集成结节状,如同淋巴滤泡。其中大部分为CD4*T细胞，其次为B细胞和浆细胞。另外尚出现新生血管和大量被激活的成纤维样细胞以及随后形成的纤维组织。
血管炎发生在RA关节外的任何组织。它累及中、小动脉和(或)静脉,管壁有淋巴细胞浸润、纤维素沉着,内膜有增生，导致血管腔的狭窄或堵塞。类风湿结节是血管炎的一种表现,结节中心为纤维素样坏死组织,周围有上皮样细胞浸润,排列成环状，外被以肉芽组织。肉芽组织间有大量的淋巴细胞和浆细胞。
临床表现
流行病学资料显示,RA发生于任何年龄,80%发病于35~50岁,女性患者约3倍于男性。RA的临床个体差异大，从短暂轻微的少关节炎到急剧、进行性多关节炎及全身性血管炎表现均可出现，常伴有晨僵。RA多以缓慢隐置的方式起病,在出现明显关节症状前可有数周的低热,少数患者可有高热、乏力、全身不适、体重下降等症状，以后逐渐出现典型关节症状。少数则急剧起病,在数天内出现多个关节症状。
(一)关节
可分滑膜炎症状和关节结构破坏的表现,前者经治疗后有-定可逆性,但后者一经出现很难逆转。RA病情和病程有个体差异,从短暂、轻微的少关节炎到急剧进行性多关节炎,常伴有晨僵。
1.晨僵早晨起床后关节及其周围僵硬感,称“晨僵”(morningsiffness)。持续时间超过1小时者意义较大。晨僵出现在95%以上的RA患者。它常被作为观察本病活动的指标之一,只是主观性很强。其他病因的关节炎也可出现晨僵,但不如本病明显和持久。
2.关节痛与压痛关节痛往往是最早的症状,最常出现的部位为腕、掌指、近端指间关节，其次是足趾、膝踝、肘、肩等关节。多呈对称性、持续性,但时轻时重,疼痛的关节往往伴有压痛受累关节的皮肤可出现褐色色素沉着。
3.关节肿多因关节腔内积液或关节周围软组织炎症引起,病程较长者可因滑膜慢性炎症后的肥厚而引起肿胀。凡受累的关节均可肿胀,常见的部位与关节痛部位相同,亦多呈对称性。
4.关节畸形见于较晚期患者,关节周围肌肉的萎缩、痉挛则使畸形更为加重。最为常见的关节畸形是腕和肘关节强直、掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈(swanneck)”样及“纽扣花样(boutonniere)”表现。重症患者关节呈纤维性或骨性强直失去关节功能,致使生活不能自理。
5.特殊关节
(1)颈椎的可动小关节及周围腱鞘受累出现颈痛、活动受限,有时甚至因颈椎半脱位而出现脊髓受压。
(2)肩、髋关节:其周围有较多肌腱等软组织包围,因此很难发现肿。最常见的症状是局部痛和活动受限,髋关节往往表现为臀部及下腰部疼痛。
(3)颞颌关节:出现于1/4的RA患者,早期表现为讲话或咀嚼时疼痛加重,严重者有张口受限。
6.关节功能障碍关节肿痛和结构破坏都引起关节的活动障碍。美国风湿病学会将因本病而影响生活的程度分为四级:Ⅰ级:能照常进行日常生活和各项工作;Ⅱ级:可进行一般的日常生活和某种职业工作,但参与其他项目活动受限;Ⅲ级:可进行一般的日常生活,但参与某种职业工作或其他项目活动受限;Ⅳ级:日常生活的自理和参与工作的能力均受限。
(二)关节外表现1.类风湿结节是本病较常见的关节外表现，可见于20%~30%的患者,多位于关节隆突部及受压部位的皮下,如前臂伸面、肘鹰嘴突附近、枕、跟腱等处。其大小不--结节直径由数毫米至数厘米,质硬、无压痛,对称性分布。此外，几乎所有脏器如心、肺、眼等均可累及。其存在提示有本病的活动。
2.类风湿血管炎RA患者系统性血管炎少见，体格检查能观察到的有指甲下或指端出现的小血管炎,少数引起局部组织的缺血性坏死。眼受累多为巩膜炎,严重者因巩膜软化而影响视力。RF阳性的患者可出现亚临床型的血管炎,如无临床表现的皮肤和唇腺活检可有血管壁免疫物质的沉积，亚临床型血管炎的长期预后尚不明确。
3.肺肺受累很常见,其中男性多于女性,有时可为首发症状。
(1)肺间质病变:是最常见的肺病变,见于约30%的患者,主要表现为活动后气短,肺纤维化，肺功能和肺影像学如肺部高分辨CT有助于早期诊断。
(2)结节样改变:肺内出现单个或多个结节,为肺内的类风湿结节表现。结节有时可液化，咳出后形成空洞。
(3)Caplan综合征:尘肺患者合并RA时易出现大量肺结节,称之为Caplan综合征,也称类风湿性尘肺病。临床和胸部X线表现均类似肺内的类风湿结节，数量多,较大,可突然出现并伴关节症状加重。病理检查结节中心坏死区内含有粉尘。
(4)胸膜炎:见于约10%的患者。为单侧或双侧性的少量胸腔积液,偶为大量胸腔积液。胸水呈渗出性,糖含量很低。
(5)肺动脉高压:一部分是肺内动脉病变所致的肺动脉高压，另一部分为肺间质病变引起的肺动脉高压。
4.心脏受累RA患者可以出现心脏受累,心包炎最常见,多见于RF阳性、有类风湿结节的患者,但多数患者无相关临床表现。通过超声心动图检查约30%的患者出现小量心包积液。
5.胃肠道患者可有上腹不适、胃痛、恶心、纳差、甚至黑粪,多与服用抗风湿药物，尤其是非甾体抗炎药有关很少由RA本身引起。
6.肾本病的血管炎很少累及肾,偶有轻微膜性肾病、肾小球肾炎、肾内小血管炎以及肾脏的淀粉样变等报道。
7.神经系统神经受压是RA患者出现神经系统病变的常见原因。如正中神经在腕关节处受压可出现腕管综合征。多数患者随着炎症减轻神经症状能逐渐好转,但有时需要手术减压治疗。脊髓受压表现为渐起的双手感觉异常和力量的减弱,腱反射多亢进，病理反射阳性。多发性单神经炎则因小血管炎的缺血性病变所造成。
8.血液系统患者的贫血程度通常和病情活动度相关,尤其是和关节的炎症程度相关。RA患者的贫血-般是正细胞正色素性贫血,本病出现小细胞低色素性贫血时,贫血可因病变本身或因服用非甾体抗炎药而造成胃肠道长期少量出血所致;此外,与慢性疾病性贫血的发病机制有关，在患者的炎症得以控制后,贫血也可得以改善。在病情活动的RA患者常见血小板增多,与疾病活动度相关,病情缓解后可下降。
Felty综合征是指RA患者伴有脾大、中性粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板减少。RA患者出现Felty综合征时并非都处于关节炎活动期,其中很多患者合并有下肢溃疡、色素沉着,皮下结节，关节畸形,以及发热、乏力、食欲减退和体重下降等全身表现。
9.干燥综合征部分患者常有口干、眼干症状,30%~40%的RA患者可继发干燥综合征,需结合自身抗体,经口腔科及眼科检查进一步明确诊断。
实验室和其他辅助检查
(一)血象有轻至中度贫血。活动期患者血小板可增高。白细胞及分类多正常。
(二)炎性标志物
血沉(ESR)和C反应蛋白(CRP)常升高,并且和疾病的活动相关。
(三)自身抗体
RA新的抗体不断被发现,其中有些抗体诊断的特异性较RF明显提高，且可在疾病早期出现，如抗CCP抗体。
1.类风湿因子可分为IgM、IgG和IgA型。在常规临床工作中主要检测IgM型RF,它见于约70%的患者血清,其滴度-般与RA的活动性和严重性成比例。但RF并非RA的特异性抗体,其他感染性、自身免疫性疾病及约5%的正常人也可以出现低滴度的RF,RF阴性者也不能排除RA的诊断。
2.抗角蛋白抗体谱有抗核周因子(APF)抗体、抗角蛋白抗体(AKA)、抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(AFA)和抗CCP抗体。这组抗体的靶抗原为细胞基质的聚角蛋白微丝蛋白,CCP是该抗原中主要的成分,因此抗CCP抗体在此抗体谱中对RA的诊断敏感性和特异性高，已在临床中普遍使用,并被纳入年ACR/EULAR新的RA分类标准评分中。这些抗体有助于RA的早期诊断和鉴别诊断,尤其是血清RF阴性临床症状不典型的患者。
(四)免疫复合物和补体
70%的患者血清中出现各种类型的免疫复合物,尤其是活动期和RF阳性患者。在急性期和活动期,患者血清补体均有升高，只有在少数有血管炎者出现低补体血症。
(五)关节滑液
正常人关节腔内的滑液不超过3.5ml。在关节有炎症时滑液增多,滑液中的白细胞明显增多,达x10⑥/L~x10⑥/L,且中性粒细胞占优势,其黏度差,含葡萄糖量低(低于血糖)。
(六)关节影像学检查
1.X线平片对RA诊断关节病变分期、病变演变的监测均很重要。初诊至少应摄手指及腕关节的X线片,早期可见关节周围软组织肿胀影、关节端骨质疏松(Ⅰ期);进而关节间隙变窄(Ⅱ期);关节面出现虫蚀样改变(Ⅲ期);晚期可见关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直(Ⅳ期)。诊断应有骨侵蚀或肯定的局限性或受累关节近旁明显脱钙。
2.其他包括关节X线数码成像CT.MRI及关节超声检查,它们对诊断早期RA有帮助。MRI可以显示关节软组织早期病变,如滑膜水肿、骨破坏病变的前期表现骨髓水肿等,较X线更敏感。
(七)类风湿结节的活检
其典型的病理改变有助于本病的诊断。
诊断和鉴别诊断
RA的诊断主要依靠临床表现、实验室检查及影像学检查。目前RA的诊断普遍采用美国风湿病学会(ACR)年修订的分类标准，见表8-3-1。诊断并不困难,但对于不典型及早期RA易出现误诊或漏诊。年ACR和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出了新的RA分类标准和评分系统,见表8-3-2,患者按照表中所示标准评分,6分以上可确诊RA,小于6分目前不能确诊RA,但患者有可能在将来满足诊断标准,需密切观察。新标准纳人了炎症标志物ESR、CRP和抗CCP抗体,提高了诊断的敏感性,为早期诊断和早期治疗提供了重要依据,但并不是诊断标准，临床工作中仍应结合不同患者的具体情况，降低误诊率。目前该标准正在临床实践中验证推广。
RA需与以下疾病进行鉴别。
(一)骨关节炎
多见于50岁以上者。主要累及膝、脊柱等负重关节。活动时关节痛加重,可有关节肿、积液。手骨关节炎常多影响远端指间关节,尤其在远端指间关节出现赫伯登(Heberden)结节和近端指关节出现布夏尔(Bouchard)结节时有助诊断。大多数患者ESR正常,RF阴性或低滴度阳性。X线示关节边缘呈唇样增生或骨疣形成,如出现关节间隙狭窄多为非对称性。
(二)强直性脊柱炎
主要侵犯骶髂及脊柱关节，当周围关节受累,特别是以膝踝、髋关节为首发症状者,需与RA相鉴别。强直性脊柱炎多见于青壮年男性,外周关节受累以非对称性的下肢大关节炎为主，极少累及手关节，骶髂关节炎具典型的X线改变。可有家族史,90%以上患者HLA-B27阳性，血清RF阴性。
(三)银屑病关节炎
本病多于银屑病若干年后发生,部分患者表现为对称性多关节炎,与RA相似。但本病累及远端指关节处更明显，且表现为该关节的附着端炎和手指炎。同时可有骶髂关节炎和脊柱炎，血清RF多阴性。
(四)系统性红斑狼疮
部分患者以指关节肿痛为首发症状,也可有RF阳性、ESR和CRP增高,而被误诊为RA。然而本病的关节病变-般为非侵蚀性,且关节外的系统性症状如蝶形红斑、脱发、皮疹、蛋白尿等较突出。血清抗核抗体、抗双链DNA抗体等多种自身抗体阳性。
(五)其他病因的关节炎
关节炎类疾病有多种,均各自有其原发病特点,在充分了解相关的疾病后鉴别-般不难。
治疗
目前RA不能根治,治疗的主要目标是达到临床缓解或疾病低活动度,临床缓解的定义是没有明显的炎症活动症状和体征。应按照早期、达标、个体化方案治疗原则,密切监测病情,减少致残。
治疗措施包括:一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等,其中以药物治疗最为重要。
(一)一般性治疗
包括患者教育、休息、关节制动(急性期)、关节功能锻炼(恢复期)、物理疗法等。卧床休息只适宜于急性期、发热以及内脏受累的患者。
(二)药物治疗
根据药物性能,治疗RA的常用药物分为五大类,即非留体抗炎药(NSAIDs)、改变病情抗风湿药(DMARDs)、糖皮质激素(glucocorticoidGC)、植物药和生物制剂等。
1.非甾体抗炎药NSAIDs具镇痛抗炎作用,是改善关节炎症状的常用药,但不能控制病情(作用机制见总论),应与改变病情抗风湿药同服。选择药物需注意胃肠道反应为主的副作用;应避免两种或两种以上NSAIDs同时服用,因其疗效不叠加,而不良反应增多;选择性COX-2抑制剂可以减少胃肠道的不良反应。NSAIDs可增加心血管意外事件的发生,因而应谨慎选择药物并以个体化为原则。
2.改变病情抗风湿药该类药物较NSAIDs发挥作用慢,临床症状的明显改善大约需1~6个月,有改善和延缓病情进展的作用。RA一经确诊,都应早期使用DMARDs药物,药物的选择和应用的方案要根据患者病情活动性、严重性和进展而定,视病情可单用也可采用两种及以上DMARDs药物联合使用。甲氨蝶呤(MTX)应作为RA的首选用药,并将它作为联合治疗的基本药物。如MTX无效或不能耐受,可选其他DMARDs药物。各个DMARDs有其不同的作用机制及不良反应,在应用时需谨慎监测。现将本类药物中常用者详述如下:
(1)MTX:本药抑制细胞内二氢叶酸还原酶,使嘌呤合成受抑,同时具抗炎作用。每周7.5~20mg,以口服为主,可静注或肌注。4~6周起效,疗程至少半年。不良反应有肝损害、胃肠道反应、骨髓抑制和口炎等,停药后多能恢复。
(2)来氟米特(lflunomide):主要抑制合成嘧定的二氢乳清酸脱氢酶,使活化淋巴细胞的生长受抑。口服每日10~20mg,与MTX有协同作用,常联合使用。主要不良反应有胃肠道反应肝损伤、骨髓抑制和脱发等。
(3)柳氮磺吡啶:剂量为每日2~3g,分2~3次服用,由小剂量开始,会减少不良反应,对磺胺过敏者禁用。
(4)羟氯喹和氯喹:前者每日0.2~0.4g,分两次服。后者每日0.25g,1次服。长期服用可出现视物盲点,眼底有“牛眼”样改变,因此每6~12个月宜作眼底检测,少数患者服用氯喹后出现心肌损害。
(5)其他DMARDs:①金制剂:分为注射及口服两种剂型。口服金制剂不良反应少,适于早期或轻型患者,现很少使用。②青霉胺现已很少使用。③硫唑嘌呤:抑制细胞核酸的合成和功能。每8口服剂量为mg,病情稳定后可改为50mg维持,服药期间需监测血象及肝、肾功能。④环孢素:每日剂量为3~5mg/kg,分1~2次口服。其突出的不良反应为血肌酐和血压上升,服药期间宜严密监测。
3.糖皮质激素本药有强大的抗炎作用,能迅速缓解关节肿痛症状和全身炎症,GC治疗RA的原则是小剂量、短疗程。使用GC必须同时应用DMARDs,低至中等剂量的GC与DMARDs药物联合应用在初始治疗阶段对控制病情有益,当临床条件允许时应尽快递减GC用量至停用。有系统症状如伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者,根据具体情况予以中到大量GC,症状控制后递减。部分患者可根据情况以每日10mg或低于10mg维持治疗。关节腔注射GC有利于减轻关节炎症状,但过频的关节腔穿刺可能增加感染风险,并可发生类固醇晶体性关节炎,-年内不宜超过3次。使用GC应注意补充钙剂和维生素D,警惕感染、高血压、血糖增高等副作用。
4.生物制剂靶向治疗生物制剂靶向治疗是目前治疗RA快速发展的治疗方法,疗效显著,其中包括TNF-α拮抗剂、IL-1拮抗剂、IL-6拮抗剂、CD20单克隆抗体、细胞毒T细胞活化抗原-4(cytotoxicTlymphocyteactivationantigen-4,CTLA-4)抗体等,还有多种新的生物制剂在研究中。目前使用最普遍的是TNF-α拮抗剂、IL-6拮抗剂。如最初DMARDs方案治疗未能达标,或存在有预后不良因素时应考虑加用生物制剂。为增加疗效和减少不良反应,本类生物制剂宜与MTX联合应用。其主要的副作用包括注射部位局部的皮疹,感染,尤其是结核感染,有些生物制剂长期使用致淋巴系统肿瘤患病率增加。有关它们的长期疗效、疗程、停药复发和副作用还有待深入研究。
5.植物药制剂已有多种治疗RA的植物制剂,如雷公藤总苷、青藤碱、白芍总苷等。部分药物对缓解关节症状有较好作用,但需进一步研究。其中雷公藤总苷最为常用,应注意其明显性腺抑制、骨髓抑制、肝损伤等副作用。其他药物使用也需注意相关副作用。
(三)外科手术治疗
包括关节置换和滑膜切除手术，前者适用于较晚期有畸形并失去功能的关节,滑膜切除术可以使病情得到一定的缓解,但当滑膜再次增生时病情又趋复发,所以必须同时应用DMARDs。
预后
随着人们对RA的认识加深及以TNF-α拮抗剂为代表的生物制剂出现，RA的预后明显改善,经积极正确治疗,80%以上RA能达到病情缓解,只有少数最终致残。死亡率较低,主要原因为感染、血管炎、肺间质纤维化。
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