先天性小眼症(theblepharophimosis-ptosis-epicanthusin-versussyndrome，BPES)又称Komoto综合征、瓦登伯格综合征、先天性睑四联征、小睑裂综合征、小睑裂畸形等。临床表现为睑裂狭窄、逆向性内眦赘皮、上睑下垂和内眦远距四联征。该病由FAvvonAmmon于年首先报道，JKomoto于年进行了全面详细地描述。
年，TJDimitry发现其是一种常染色体显性遗传病。此后，一些科研工作者对BPES的病因、基因突变类型、发病机制、临床特征、手术治疗时机与手术方法等问题进行了不断深入地研究。现将近5年来的研究进展作一综述。
1BPES的遗传学
BPES是一种常染色体显性遗传病，早在年，该疾病被发现是由基因座上3q23的FOXL2基因变异所导致。FOXL2基因是2.7kb大小的单外显子基因，其编码的FOXL2蛋白包括由氨基酸组成的DNA结合结构域（forkhead结构域），以及由14个氨基酸组成的多聚丙氨酸链，但多聚丙氨酸链的作用，至今仍不清楚。
FOXL2基因是最早发现的哺乳动物卵巢分化的标记物，在成人的卵泡细胞中呈高度表达，在卵巢实质细胞分化和女性孕育能力维持等方面有重要作用。年，CMoraine等首次发现了BPES与女性不孕症有关。而先天性小眼症，根据其是否存在卵巢早衰分为两种类型，I型指小睑裂畸形合并女性不孕症和性腺功能减退症；Ⅱ型指仅有小睑裂畸形，而卵巢功能正常。
新近研究发现，应用联合突变检测方法可以检测出80%典型BPES患者中的基因缺陷，其致病基因定位于3q23，候选基因主要集中在FOXL2，基因内突变占基因缺陷的80%，主要包括错义突变、无义突变、框移突变和整码改变。
在不同人群的BPES患者中，已发现余种关于FOXL2的变异，而大部分是在forkhead结构域发生的错义突变。由forkhead结构域之内突变而引起的多为轻型的BPES，而关于结构域之外的错义突变则报道较少。Haghighi等报道l例发生在forkhead结构域之外的错义突变，并引起较重的BPES。
而无义突变倾向于发生在多聚丙氨酸链的5′端，如果突变发生在forkhead结构域之前而引起蛋白缩短，就会导致合成的正常蛋白质含量减少；研究还发现，造成多聚丙氨酸链之前蛋白含量减少的突变会导致I型BPES。值得注意的是，造成多聚丙氨酸链缺失和发生在polyA之后的无义突变均可造成I型BPES，说明polyA以及FOXL2蛋白的C端在卵巢功能维持中有很大的作用。
研究还证实，整码突变造成多聚丙氨酸链延长会导致Ⅱ型BPES。最常见的是增加10个氨基酸，少数为多于或少于10个氨基酸。Fan等报道在l例Ⅱ型BPES的家族中，发现了FOXL2基因复制，造成多聚丙氨酸链增加到25个氨基酸；l例POF患者，发现其多聚丙氨酸链的长度为4个氨基酸。
由此可见，93%的整码改变都会造成FOXL2蛋白的多聚丙氨酸链延长，这是FOXL2基因最重要的突变热点。Setty等研究表明，造成多聚丙氨酸链长度增加到24和26个氨基酸的突变是显性遗传，而19个氨基酸的突变则是隐性遗传，说明FOXL2的突变是导致BPES的确定性因素。
近年来，L′Hote等报道，在95%以上的成人型颗粒细胞瘤的患者中，存在FOXL2(p．CW)的突变。Kim和Bae发现，突变型FOXL2蛋白在目的基因的激活转录中被检测到，它可以调节颗粒细胞的凋亡、增殖和分化。这些发现，拓宽了对FOXL2基因的研究范围，但其突变与其他疾病是否有密切联系，有待考究。
2临床表现
一般正常的睑裂宽度为30.0~34.0mm，睑裂高度为10.0~12.5mm，两内眦间距为30.0~36.0mm，小眼症的水平睑裂长度一般20.0mm。其临床表现为睑裂狭窄、逆向性内眦赘皮、上睑下垂和内眦远距四联征，而睑裂狭窄主要是指水平睑裂狭小，部分患者伴有鼻背低平、下睑外翻、上眶缘发育不良、眉毛密集粗黑，以及泪小管和泪点的异常（RKohn，年）。
内眦赘皮一般分为四型(SDuke-Eld-er，年；CCJohnson，年)，其中睑型、睑板型、眉型内眦赘皮均由上睑皮肤的延伸而来，而逆向型内眦赘皮即下睑形内眦赘皮，又称为倒向内眦赘皮，是指赘皮由下睑皮肤经过内眦斜行向上延伸而成，通常是双侧对称的。多数上睑下垂的患者可伴发弱视，一般为双侧弱视，其斜视者也多伴发弱视，并高发屈光不正，其差异有统计学意义。
较为罕见的并发症有合并鼻泪管阻塞、发育迟缓、智力障碍和小头畸形。Shah等报道1例BPES患者，发现其合并有Axenfeld-Rieger综合征、前房畸形而导致青光眼。ChaWla等对BPES患者的眶周进行了影像学成像，所见证实其临床表现仅限于软组织畸形，并无深部的骨畸形变化，因此,对临床手术治疗有一定的指导意义。
3组织解剖学研究
BPES患儿最突出的两个体征为上睑下垂和特征性的逆向性内眦赘皮。从解剖学结构角度观察，内眦韧带与上睑提肌是否存在某些异常而产生这两种体征，促使学者对此进行了研究及探索。
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