当前位置： 小血管炎 > 血管炎手术 > 生物类似药物市场竞争蓄势待发
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年，全球排名前的10大药品中7个为生物药。其中6个是单抗，生物类似药的研发在全球呈现蓬勃之势。由于生物类似药空间大、重磅多、壁垒高，与化学仿制药相比，生物类似药研发壁垒高，降价幅度低（10%-35%），因此可以获得更大的市场和更高的利润。从全球来看，目前关于生物类似药的研发主要在EPO、生长激素、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、阿达木单抗、依那西普和英夫利西单抗等几个专利过期的大品种，本文就其中几种进行简介并分析。
1、HLX01重组人鼠嵌合重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液（利妥昔单抗），利妥昔单抗于年获得美国FDA批准，第一个用于治疗癌症的单克隆抗体药物。利妥昔单抗，年11月26日获得美国批准上市；年6月2日获得欧洲批准上市；年6月20日获得日本批准上市。
目前已经获批以下四个适应症：
1）非霍奇金淋巴瘤（NHL）
2）慢性淋巴细胞白血病（CLL）
3）类风湿性关节炎（RA）
4）肉芽肿血管炎(GPA)(Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎(MPA)
由于良好的临床效果和适应症的不断拓展，利妥昔单抗的销售额不断攀升。
图1：利妥昔单抗适应症获批
来源：FDA、国金证券研究所
图2：利妥昔单抗肿瘤适应症销售额
图3：利妥昔单抗免疫适应症销售额
来源：Roche年报、国金证券研究所
年利妥昔单抗品种进口中国销售，商品名为美罗华?，适应症为非霍奇金淋巴瘤（NHL）。国内目前主要用于CD20阳性的滤泡性非霍奇金淋巴瘤和弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤两个适应症，一线用药。
表1：利妥昔单抗国内获批产品
来源：药智网、国金证券研究所
中国每年新增超过四万个非霍奇金淋巴瘤患者，然而由于原研药价格高昂，参照终端销售估计仅有20%的患者能获得Anti-CD20的靶向治疗，恶性淋巴瘤（也称为淋巴瘤）是我国最常见的十大肿瘤之一。根据《中国肿瘤登记年报》公布的数据，年至年，恶性淋巴瘤的发病率约为5/10万。而依据最新的《CancerStatisticsinChina,》以-年发病率数据为参照，估计目前我国每年新发的淋巴瘤患者为人，其中男性患者人，女性患者人。淋巴瘤按组织病理学可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），其中NHL占淋巴瘤的90%，其余为HL。弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤（DLBCL）为NHL中最常见的类型，在西方占成人NHL的30%-40%，在亚洲国家的发病率一般大于40%，我国约占35%-50%。DLBCL中位发病年龄为50~70岁，男性略高于女性。我国年一项由24个中心联合进行、共收集例病例样本的分析报告指出，在中国DLBDL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%滤泡性淋巴瘤（FL）是欧美地区最常见的惰性淋巴瘤，约占NHL发病率的20-30%，包括中国在内的亚洲地区发病率较低，不足NHL的10%，中位发病年龄为60岁。
根据《中国弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤诊断与治疗指南（年版）》，针对DLBCL，临床推荐的一线治疗方案为6-8个疗程的R-CHOP21（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）；根据《中国恶性淋巴瘤诊疗规范（年版）》，FL的标准一线治疗方案为利妥昔单抗联合化疗,联合化疗方案可有多种选择，无任何一种方案经证实可以显著延长患者的总生存时间（OS）。可选择的联合化疗方案包括CHOP方案或CVP方案等。
图4：非霍奇金淋巴瘤患者流
来源：NCCN指南、抗肿瘤药物临床应用指导原则、国金证券研究所
RA适应症：临床上，利妥昔单抗与甲氨蝶呤联用适用于治疗成年中度-至严重活动性类风湿样关节炎对一种或更多TNF拮抗剂治疗反应有不充分的患者。相对于传统的TNFα靶点的产品而言，利妥昔单抗临床使用更加便利，价格优势明显（半年注射2针），因此相对于阿达木单抗而言更加适合中国国情。
2、HLX02通用名：注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体（曲妥珠单抗）。HER2人源化单克隆抗体（曲妥珠单抗），年经美国FDA批准上市，该单抗是第一个被批准用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌和早期乳腺癌的HER2单克隆抗体，可与化疗药物联合治疗乳腺癌。目前获批适应症主要包括：
1）HER2阳性乳腺癌
2）转移性胃癌或食管胃交接腺癌
图5：曲妥珠单抗适应症获批来源：FDA、国金证券研究所
图表6：曲妥珠单抗全球销售额来源：Roche年报、国金证券研究所
图表7：曲妥珠单抗国内销售额来源：药智网、国金证券研究所
根据世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）下属组织国际癌症研究中心（InternationalAgencyforResearchonCancer，IARC）的数据显示，年世界乳腺癌的年龄标化发病率（43.1/10万人）位列女性癌症之首，遥遥领先于位列第二的结直肠癌（14.3/10万人），占女性新发肿瘤的35.3%，死亡人数占女性所有癌种死亡人数的20.8%。中国国家癌症中心新发表的数据也揭示，在年乳腺癌依然会是女性发病率最高的癌种，同时位居女性所有癌种死亡率排名的第6位。—年，中国乳腺癌的发病率年平均增长率为3.9%，死亡率的增长率为1.1%；中国每年的乳腺癌新增病例数和死亡病例数因为人口基数庞大而居高不下，分别占全世界乳腺癌发病人数的12.2%和死亡人数的9.6%，这个数值仍在持续增长中.根据年国家癌症中心最新公布的《年中国恶性肿瘤发病和死亡分析》，乳腺癌在女性中的年龄标准化发病率（ASR）为28.42/10万，且乳腺癌ASR呈上升趋势。《CancerStatisticsinChina,》显示我国年乳腺癌的患者存量数量为27.24万人；根据《中国乳腺癌现状报告》，中国乳腺癌的HER2阳性比率为25.5%。根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（年版）》，曲妥珠单抗针对转移性乳腺癌一线治疗：曲妥珠单抗6mg/kg(首次剂量8mg/kg)每3周方案，或2mg/kg(首次剂量4mg/kg)每周方案，直至疾病进展，一线可联合的化疗药物和方案有紫杉醇联合或不联合卡铂、多西他赛、长春瑞滨和卡培他滨，以及联合多西他赛+帕妥珠单抗；出现疾病进展的二线治疗：
⑴可保留曲妥珠单抗，而更换其他化疗药物，如卡培他滨。
⑵也可换用拉帕替尼加用其他化疗药物，如卡培他滨。
⑶也可停用细胞毒药物，而使用两种靶向治疗药物的联合，如拉帕替尼联合曲妥珠单抗，或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗(目前尚未在国内进行临床试验)。
⑷也可考虑使用TDM-1。针对乳腺癌辅助治疗，曲妥珠单抗6mg/kg(首次剂量8mg/kg)每3周方案，或2mg/kg(首次剂量4mg/kg)每周方案，治疗时间为1年。
图8：乳腺癌患者流来源：NCCN、国金证券研究所
3、HLX03通用名：重组抗TNFα全人单克隆抗体注射液（阿达木单抗），年12月31日获得美国批准上市；年9月8日获得欧洲批准上市；年9月获得日本批准上市。目前已经获批以下适应症：
1)类风湿关节炎（RA）
2)银屑病性关节炎
3)强直性脊柱炎
4)成人克罗恩病
5)斑块状银屑病
6)幼年特发性关节炎
7)溃疡性结肠炎
8)小儿克罗恩病
9)化脓性汗腺炎
10)葡萄膜炎
图9：阿达木单抗适应获批
来源：FDA、国金证券研究所
图10：阿达木单抗全球销售额
来源：AbbVie年报、国金证券研究所
年该品种进口中国销售，商品名为修美乐?，批准的适应症为类风湿关节炎（RA)。国内目前主要用于类风湿关节炎和强直性脊柱炎的二线用药（类风湿关节炎诊疗指南，强直性脊柱炎年临床路径）克罗恩病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎的一线用药（银屑病和银屑病关节炎研究评价组发布银屑病关节炎治疗建议）。
图11：阿达木单抗国内销售额来源：药智网、国金证券研究所
图12：类风湿关节炎患者流
来源：临床路径、国金证券研究所
4、HLX04通用名：重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液（Bevacizumab，贝伐珠单抗），适应症为转移性结直肠癌，年2月16日获得美国批准上市；年1月12日获得欧洲批准上市；年7月日本获批上市，年2月26日中国获批上市。目前已经获批以下适应症：
1）转移性结直肠癌
2）非鳞状非小细胞肺癌（非鳞状NSCLC）
3）HER2阴性乳腺癌
4）恶性胶质瘤
5）持续、复发或者转移性宫颈癌
6）复发性上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌
图13：Bevacizumab单抗历史适应症获批
来源：FDA、国金证券研究所
由于良好的临床效果和适应症的不断拓展，贝伐珠单抗的销售额不断攀升。
图14：贝伐珠单抗全球销售额
来源：Roche、国金证券研究所
年贝伐珠单抗品种进口中国销售，商品名为安维汀?，适应症为转移性结直肠癌。国内目前主要用于转移性结直肠癌的一线联合用药（《中国结直肠癌诊疗规范》年版）及非鳞状NSCLC的一线治疗（《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗》）。
图15：贝伐珠单抗国内销售额
来源：药智网、国金证券研究所
图16：结肠癌患者流
来源：NCCN指南、抗肿瘤药物临床应用指导原则、国金证券研究所
图17：直肠癌患者流
来源：NCCN指南、抗肿瘤药物临床应用指导原则、国金证券研究所
5、HLX05通用名：重组抗表皮生长因子受体（EGFR）人鼠嵌合单克隆抗体注射液（西妥昔单抗）。年2月12日获得美国批准上市；年6月19日获得欧洲批准上市；年9月日本获批上市，年1月4日中国获批上市。
目前已经获批以下适应症：
1）转移性直肠癌
2）头颈部肿瘤
图18：西妥昔单抗适应症获批
来源：FDA、国金证券研究所
图19：西妥昔单抗全球销售额
来源：BMS/LILY年报、国金证券研究所
年西妥昔单抗品种进口中国销售，商品名为爱必妥?，适应症为与伊立替康联合用药治疗表达表皮生长因子受体（EGFR）、经含伊立替康细胞毒治疗失败后的转移性结直肠癌。国内目前主要用于转移性直肠癌的一线联合用药（《中国结直肠癌诊疗规范年版》）。
图20：西妥昔单抗国内销售额
来源：药智、国金证券研究所
6、HLX06，重组抗VEGFR2全人单克隆抗体注射液。国外已上市的VEGFR2靶点单克隆抗体药品有EliLilly的雷莫芦单抗（Ramucirumab），商品名Cyramza，国内尚无同靶点的同类药物上市。雷莫芦单抗，年4月获得美国批准上市,商品名。目前已经获批以下3个适应症：
1）胃癌
2）非小细胞肺癌（NSCLC）
3）结直肠癌
图21：雷莫芦单抗适应症获批
来源：FDA、国金证券研究所
年开始礼来的雷莫芦单抗申请在中国进口并注册临床试验并于15年开始陆续获得批准，申请适应症为肝细胞癌、胃或胃食管结合部腺癌、实体瘤。从国产角度而言，目前已经有5家企业递交了临床注册，包括长春金赛、四川科伦、山东步长、复宏汉霖和东方百泰。
7、HLX07是以恶性肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的人源化单克隆抗体药物，具有药效好，副作用低，安全性高等特点，可用于治疗结直肠癌、头颈癌等多种疾病。
8、其他
PD-1为抗肿瘤免疫疗法重磅品种，适应症在不断扩展，广谱抗癌：
PD-1(programmedcelldeathprotein1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。当淋巴细胞上的PD-1与其相应的受体PD-L1、PD-L2结合后，会抑制淋巴细胞活化，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T细胞激活会引起自身免疫病。当肿瘤细胞的PD-L1与淋巴细胞上的PD-1大量结合后，会抑制T细胞功能，使得肿瘤逃逸体内的免疫清除。PD-1单克隆抗体的作用机制即为阻断体内PD-1与配体PD-L1之间的结合，使T细胞发挥正常功能，进而利用自身免疫将肿瘤细胞消灭。
图22：PD-1作用机理
来源：MSD、国金证券研究所
目前海外获批PD-1/PD-L1品种共五个，其中BMS的Opdivo和默沙东的Keytruda获批适应症最多，它们分别已经获得FDA批准的6-8个适应症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾小细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、膀胱上皮癌、MSI-H或dMMR转移性结直肠癌、肝癌、胃癌等，未来还在尝试其他适应症扩展。由于PD-1的作用机理，未来有望继续扩展其适应症。
全球PD-1/PD-L1销售额将近百亿美金，在研品种超50个：目前FDA批准上市的PD-1/PD-L1品种共五个，分别为分别是默沙东的PD-1抗体Keytruda、百时美施贵宝的PD-1抗体Opdivo、罗氏的PD-L1抗体Tecentriq、辉瑞默克联合开发的PD-1抗体Bavencio、以及阿斯利康的PD-L1抗体Imfinzi。其中Opidivo+Keytruda+Tencentriq销售额年已将近亿美金，仍然保持较高增速，伴随着适应症拓展，保守估计整个PD-1/PD-L1全球销售峰值超过亿美金。
图23：全球PD-1/PD-L1销售
数据来源：公司公告、国金证券研究所
目前，国产在临床中PD-1/PD-L1品种约20个，其中12个PD-1品种，8个PD-L1品种；另外，外资在中国临床中PD-1/PD-L1品种约6个，其中3个PD-1品种，3个PD-L1品种。截止年4月，共5家企业在国内申报CFDA生产批件，分别为外资企业BMS和默沙东，以及国产企业恒瑞医药、信达生物、以及君实生物。BMS以二线非小细胞肺癌适应症申报生产、默沙东以黑色素瘤适应症申报生产、信达生物以黑色素瘤适应症申报生产、君实生物以经典性霍奇金淋巴瘤申报生产。
表2：国内PD-1/PD-L1临床信息整理（截止.4.23）
来源：药智网、国金证券研究所
国产企业均以小癌种申报生产抢时间，未来首家上市尚不确定，销售渠道价值凸显：目前国产PD-1报生产企业为恒瑞医药、信达生物、君实生物，我们预计分别以cHL、cHL、以及黑色素瘤申报生产。各家国产企业以小病种申报生产，我们预计均出于抢时间上市考虑，并且根据2月8日国家局对外发布的《抗PD-1/PD-L1单抗品种申报上市的资料数据基本要求》：（1）允许企业基于ORR（客观缓解率）为主要终点的单笔临床试验结果向CDE提出上市申请；（2）同时允许企业以滚动申请的形式，分阶段提交临床数据。目前三家国产企业均同时进入第二十八批优先审评目录。
表3：《抗PD-1/PD-L1单抗品种申报上市的资料数据基本要求》相关整理
来源：CDE、国金证券研究所
生物类似药和一般的化学药相比难度更高、投入更大、周期更长，所以目前为止国内生物药销售和国外相比差距很大，据业内人士分析，随着各国政府控制医药卫生费用的增长以及-年生物药专利到期浪潮的袭来，生物类似药迎来高速增长，-年将是生物类似药发展的黄金阶段。随着年国内生物类似药法规明朗，行业进入壁垒大幅提升，能够进入竞争角逐的企业可能会越来越少，可以断定的是生物类似药竞争市场会愈演愈烈，我们拭目以待。
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