当前位置： 小血管炎 > 血管炎手术 > 系统性红斑狼疮管理综述
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摘要
系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，临床表现多种多样。虽然治疗系统性红斑狼疮最明确的指南是针对狼疮性肾炎的，但是其他狼疮表现如精神病学、血液病学、肌肉骨骼病和严重的皮肤狼疮患者通常需要免疫抑制和/或生物治疗。传统的免疫抑制剂如霉酚酸酯，硫唑嘌呤和环磷酰胺被广泛用于SLE的治疗，目前更合理的治疗方案优化了这些药物的使用，同时尽可能减少这些药物的潜在毒副作用。生物疗法的出现促进了SLE的治疗，特别是对于难治性疾病的患者。CD20单克隆抗体利妥昔单抗和贝利木单抗目前广泛应用于临床中，其他几种生物制剂正在进行临床试验。虽然免疫抑制剂和生物制剂是治疗SLE炎症性疾病的基础，但同时不应该忽视控制心血管危险因素、减少感染易感性等并发症的重要性。
背景
系统性红斑狼疮(SLE)是一种复杂的自身免疫性疾病，具有不同的临床表现，出现不可预知的复发缓解过程。在过去，导致SLE死亡的主要原因是由于免疫抑制引起的无法控制的感染和炎症性疾病的活动，尽管现在患者仍然可能死于这些并发症，但早期的动脉粥样硬化性疾病已经成为SLE患者发病和死亡的主要原因。
众所周知，累积器官损伤，特别是肾脏损害，是预测系统性红斑狼疮临床死亡的一个重要因素。狼疮性肾炎等疾病的反复复发与长期预后不良有关。系统性红斑狼疮的临床需要仍未得到满足，特别是对那些常规免疫抑制疗法难以治愈的患者。SLE治疗管理中的另一个关键问题是长期过度依赖糖皮质激素治疗，这在很大程度上增加患者的死亡率。在这篇综述中，我们着重讨论了SLE治疗方面的进展及最近使用的免疫抑制疗法的优化和新型生物制剂的概况。
狼疮性肾炎的诱导和维持治疗
狼疮性肾炎的免疫抑制治疗分为诱导期和维持期。目前有许多治疗狼疮性肾炎的指南，其中包括美国风湿病学会和欧洲联盟对风湿病的指导意见，这些指导意见在狼疮性肾炎管理的一些领域达成一致，但在其他方面有所不同。
狼疮性肾炎诱导治疗的目的是立即开始免疫抑制治疗，及时缓解蛋白尿，改善肾功能。部分和完全肾脏缓解的定义在不同的治疗指南和临床试验中有所不同。
狼疮性肾炎维持治疗的目的是巩固在诱导治疗过程中所取得的疗效，预防疾病发作，及时发现疾病的复发，最终长期保存肾功能。目前，没有数据可以指导维持治疗3年后继续维持治疗的适当持续时间，因此，应针对个别患者予个体化治疗。理想的情况下，糖皮质激素应逐渐减少，并尽可能在免疫抑制逐渐减少之前撤回。在狼疮性肾炎治疗的诱导和维持阶段，应尽量避免与治疗相关的毒副作用，这对改善患者的生活质量和长期预后至关重要。
狼疮性肾炎诱导治疗主要选择的是霉酚酸酯与环磷酰胺，这些药物通常同时与糖皮质激素一起使用。根据临床试验，霉酚酸酯与环磷酰胺在药物不良反应的疗效和频率方面被认为是等效的。与环磷酰胺不同，霉酚酸酯不会影响生育功能，尽管这两种药物由于致畸性在妊娠中都是绝对禁忌的。具有不同种族的患者对治疗的反应可能不同，有证据表明非洲和西班牙狼疮性肾炎患者静脉注射环磷酰胺反应不如高加索人或亚洲人，因此对于这些患者，霉酚酸酯可能是诱导治疗的最佳选择。
值得注意的是，霉酚酸酯与环磷酰胺治疗的反应似乎非常依赖于治疗中心。一些中心在使用霉酚酸酯方面一直取得良好的效果，但环磷酰胺方面的结果不佳，而其他中心则相反。一些医师在用药10-14天后根据白细胞计数调整环磷酰胺剂量，以确保达到药物的治疗效果。
在狼疮性肾炎的诱导治疗中，有两种广泛使用的静脉注射环磷酰胺疗法；低剂量的欧洲狼疮方案（每两周一次mg，持续3个月），高剂量NIH方案（–mg/m2/每月，6个月）。这些环磷酰胺方案的长期结果在安全性和有效性方面具有可比性，欧洲方案可能是欧洲血统患者的首选方案。
狼疮性肾炎维持治疗的药物主要是硫唑嘌呤(AZA)或MMF，虽然一项大型研究显示MMF优于AZA，但在临床试验中，二者的疗效和不良事件发生频率相似。在选择何种药物时应考虑到患者怀孕的愿望。MMF具有致畸性，而AZA在妊娠中广泛应用。
钙调神经磷酸酶抑制剂可以在狼疮性肾炎中提供有用的辅助治疗。近期中国一项研究证实MMF联合他克莫司在实现肾功能缓解方面被证明优于静脉注射CYC。
非肾性狼疮的免疫抑制
神经精神狼疮
神经精神类狼疮的治疗方法主要取决于潜在的病因如炎症、血栓栓塞或神经毒性。临床表现如脑血管炎、无菌性脑膜炎、视神经炎、横贯性脊髓炎、难治性癫痫发作、急性精神错乱状态和精神病等，这些症状通常由炎症引起，并可通过免疫抑制治疗。与狼疮性肾炎不同的是，神经精神狼疮由于临床表现的异质性和缺乏标准化的诊断，神经精神性狼疮的随机对照试验很少。年，欧洲风湿病联盟发表了针对系统性红斑狼疮的神经精神病学表现的治疗建议。在已发表的病例报道、一项非随机临床试验和大量病例报告的基础上，静脉注射CYC是治疗严重神经精神病狼疮表现的首选方法。类似于狼疮性肾炎，AZA和MMF经常被用作神经精神性狼疮的维持治疗。
与狼疮有关的炎症性关节炎和肌炎
羟氯喹和糖皮质激素仍然是治疗系统性红斑狼疮肌肉骨骼症状的一线疗法；然而，严重的炎症性关节炎和肌炎患者可能需要进一步的免疫抑制剂或生物制剂来控制炎症。
甲氨蝶呤(MTX)是类风湿性关节炎的首选治疗方案，在临床试验病案报道中，MTX已被证实可有效控制与狼疮相关的炎症性关节炎。对于不能耐受MTX的患者，可以选择来氟米特。
MMF和小剂量的AZA在治疗SLE患者的炎症性肌炎方面已取得疗效。严重狼疮相关炎症性肌炎对糖皮质激素及其他免疫抑制剂治疗无效的情况下，静脉注射环磷酰胺已取得一定疗效。
严重的皮肤红斑狼疮
严重的皮肤红斑狼疮可表现为急性、亚急性红斑狼疮，盘状红斑狼疮，狼疮性脂膜炎和狼疮性皮肤血管炎。局部皮质类固醇和免疫调节剂如他克莫司和匹美莫司，抗疟药例如羟氯喹或米帕林和糖皮质激素仍然是一线用药。
一系列随机对照试验和病例系列表明MTX在治疗严重皮肤狼疮方面的有效性，MTX剂量：10-25mg/周。在顽固性皮肤狼疮病例中，AZA和MMF均取得较好的疗效。
氨苯砜（一种免疫调节剂）已被证实在包括大疱性红斑狼疮，狼疮性脂膜炎，亚急性红斑狼疮和盘状红斑狼疮在内的许多皮肤狼疮中是有效的。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者，用本品可致正铁血红蛋白血症，严重者可致溶血性贫血。
沙利度胺在治疗皮肤红斑狼疮方面也取得了一定的疗效。众所周知，沙利度胺具有致畸性，育龄期女性患者在服用该药物时应该采取有效的避孕措施。
生物疗法，尤其是利妥昔单抗和贝利木单抗，在治疗皮肤红斑狼疮和常规免疫抑制方面表现出良好的前景，并将在本综述中进一步详细讨论。
统性红斑狼疮的严重血液学表现
在狼疮患者中经常发生免疫介导的血细胞减少，如血小板减少症，白细胞减少症和溶血性贫血，治疗方面可以选择糖皮质激素和免疫抑制剂。AZA和MMF在重度难治性狼疮相关性血小板减少症，白细胞减少症和溶血性贫血中均具有良好效果。静脉注射环磷酰胺已成功用于治疗对标准治疗无反应的自身免疫性血小板减少症。静脉注射免疫球蛋白在SLE患者的血液学表现(如自身免疫性血小板减少和溶血性贫血)中具有良好的治疗效果。生物制剂特别是利妥昔单抗已用于血液系统狼疮的难治性病例。
生物治疗在系统性红斑狼疮治疗中的应用
近年来，人们对系统性红斑狼疮发病机制的了解日益加深，因此引入了许多生物制剂，专门针对疾病的发病和进展途径。这些生物制剂可大致分为针对B细胞和非B细胞靶目标的生物制剂。其中一些疗法，如利妥昔单抗和贝利木单抗已进入临床实践领域，而其他一些疗法正在进行临床试验。
利妥昔单抗消耗B细胞
利妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗体，有选择性地针对b细胞和表面标记CD20。利妥昔单抗在临床实践中广泛应用于SLE治疗，但仍未得到许可。已经发现利妥昔单抗在难治性疾病（包括肾脏，血液和皮肤表现）的SLE患者中特别有效。一些已公开发表的病例系列研究和开放性标记试验已证明这一点。然而，尚不清楚的是利妥昔单抗是否只通过B细胞消耗而发挥作用，因为它可能通过结合B细胞和巨噬细胞上的Fcγ受体IIB，从而抑制它们的激活。
迄今为止的临床经验已经发现利妥昔单抗通常安全且耐受性良好。然而，在利妥昔单抗治疗的SLE患者中，出现了输注反应，过敏或过敏性反应，严重或反复感染以及进行性多灶性脑白质病。
SLE患者靶向型Ⅰ型干扰素
Ⅰ型干扰素家族在天然免疫和宿主病毒防御中起着至关重要的作用。众所周知，系统性红斑狼疮患者血清干扰素-α水平较高，与疾病活动有关。此外，SLE患者在外周血单核细胞中具有干扰素基因表达特征，尤其是在其疾病早期阶段。α干扰素抗体治疗已经在SLE患者中进行了研究并且取得可喜的结果。应当指出的是，迄今为止，在系统性红斑狼疮患者的治疗中，随着抗α干扰素治疗的减少，干扰素基因的表达特征和临床对这些药物的反应尚未完全确定。目前计划进行第三阶段的研究，以进一步研究这一问题。
SLE的辅助治疗
虽然免疫抑制剂和生物制剂是治疗SLE炎症性疾病的基础，但同时不应该忽视控制心血管危险因素、骨健康、减少感染易感性等并发症的重要性。
抗疟药物在SLE中的作用
羟氯喹，虽然表面上主要用于对SLE的肌肉骨骼和皮肤特征的对症治疗，但还有许多看不见的有益效果。羟氯喹血清水平低，提示患者服药依从性差，并可预测SLE患者疾病的发作。此外，SLE患者在服用羟氯喹的情况下，如果他们坚持服用药物，就不太可能出现临床症状。服用羟基氯喹可降低系统性红斑狼疮患者发生损害的风险，对肾脏具有保护作用，改善患者的长期预后。
羟氯喹对于SLE患者中的脂质分布具有积极影响，可以降低总胆固醇，低密度脂蛋白和甘油三酯，增加高密度脂蛋白水平的表达。羟氯喹也可能在降低SLE患者的心血管和血栓形成风险方面发挥有益作用。目前和过去使用羟氯喹，对骨密度也有一定的益处，脊柱和髋骨的平均骨密度均较高。
服用羟氯喹的患者有患视网膜病变的危险。虽然这种并发症很少见，但建议患者进行基线视野检查。在低风险患者中，未来5年无需进行进一步的检测。经过头5年的治疗，建议此后每年进行一次眼科检查。对于高危患者，黄斑变性，视网膜营养不良，或超过5年的羟氯喹治疗的患者，建议每年都进行眼科检查。严重肾脏或肝脏损害的患者由于药物清除率降低而与羟氯喹相关的毒性风险更大，因此应考虑调整剂量。
系统性红斑狼疮心血管风险的管理
动脉粥样硬化已经成为SLE患者发病和死亡的主要原因。与正常人群相比，SLE患者发生脑血管和冠心病相关事件的风险要高5-10倍。SLE患者的心血管危险因素包括高血压和高脂血症，并且往往倾向于那些运动量较少的患者。此外，SLE患者经常接受糖皮质激素治疗，这也有可能加重他们的心血管危险因素。除了这些风险因素外，SLE患者本身存在心血管疾病和早期动脉粥样硬化的风险。
SLE患者的心血管危险因素最好在基线时进行评估，随访期间每年进行评估，应包括吸烟评估、血管事件回顾(脑/心血管)、体力活动水平和心血管疾病的家族史。应监测血脂、血糖和血压水平，若有异常，予对应治疗。所有SLE患者应进行抗磷脂抗体检测，如果基线测试呈阳性，则至少12周后进行验证。长期服用糖皮质激素的人可能需要更频繁的监测。
降低系统性红斑狼疮的感染风险
SLE患者有较高的感染风险。在使用免疫抑制剂的SLE患者鼓励给予灭活疫苗：特别是灭活流感疫苗和23价肺炎球菌多糖疫苗，最好在开始使用B细胞消耗疗法(如利妥昔单抗)之前，或者至少在治疗开始6个月后，在下一疗程开始前4周注射疫苗。免疫抑制患者应避免使用减毒活疫苗。
系统性红斑狼疮患者的骨健康
SLE患者骨质疏松症的发病率为4%?24%，骨折发病率为7.6%?37%。多种因素可能导致SLE患者骨密度降低，如持续活动性病变、慢性炎症、体力活动减少、维生素D缺乏症，卵巢功能衰竭和肾功能衰竭。考虑到这一点，所有SLE患者都应该进行钙和维生素D摄入量的评估，必要时予以补充。对于绝经后妇女和服用糖皮质激素的患者，在现有治疗的基础上预防骨质疏松。
结论
在过去的10年里，SLE的治疗取得了巨大的进步，我们现在正处在治疗这种复杂疾病的生物疗法的时代。在一些发达国家，有两种此类药物（贝利木单抗和利妥昔单抗）可以使用，目前进行的大量研究致力于使用生物疗法进一步解决传统治疗中难以解决的难题。而对这些生物疗法，资金仍然是限制患者使用的主要限制。贝利木单抗在北美可以被广泛使用，但在欧洲国家却因高成本在实际临床应用中受到阻挠。
B细胞清除疗法的适应症尚不确定，但对于已经使用一种或多种免疫抑制疗法后仍无疗效且处于疾病活动期的患者仍被临床广泛应用。同理，在类风湿性关节炎病程早期治疗中，引入生物疗法可以预防疾病的进展和损伤的积累。选择合适的患者进行生物治疗是非常具有挑战性的，除非能准确地进行治疗，否则对于那些对传统方法反应良好的患者来说，风险是很大的。
生物性相似的单克隆抗体正在研发，美国利妥昔单抗专利期至年，欧洲专利期至年。目前至少有20家制药公司在研究类风湿性关节炎和淋巴瘤的利妥昔单抗生物仿制药。过度依赖糖皮质激素治疗仍然是SLE治疗中的一个重要问题，并且对心血管风险和死亡率有显著影响。羟氯喹仍然是治疗SLE的一线药物，随着临床证据不断积累，逐步体现出其在减少患者发病率、死亡率方面的优势。同样，试验须在每位患者参与慢性病管理的前提下进行，以最大程度减少感染、心血管风险、骨健康影响等并发症，尽早开展疾病早期的检测和管理，以避免病程积累造成进一步损害。
参考文献：
Currentandemergingtreatmentoptionsinthemanagementoflupus，ImmunoTargetsandTherapy，2March，
NatashaJordan，DavidD’Cruz.
别光看，
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