当前位置： 小血管炎 > 血管炎科室 > 吴振彪教授生物制剂时代,如何做到ldq
当前位置： 小血管炎 > 血管炎科室 > 吴振彪教授生物制剂时代,如何做到ldq
*仅供医学专业人士阅读参考
因人而异，科学用药。
专家简介吴振彪教授
医院风湿免疫科主任医师教授，博士生导师中国医师学会风湿免疫分会常委中华医学会风湿免疫分会委员中国医师学会风湿免疫分会、海峡两岸风湿免疫分会血管炎学组副组长，银屑病关节炎学组副组长您是否有过这样的经历？在疾病诊治过程中，反复调整用药方案，一次又一次地尝试……倘若我们能够在疾病治疗早期，通过某些疗效预测因素有效地预判患者对治疗方案的反应，或许能够更早地找到合适的治疗药物，从而尽可能避免这一现象的发生。当前，精准化和个体化治疗已成为大势所趋，对于复杂的多样性疾病更是意义重大。类风湿关节炎（RA）是一种机制复杂、异质性很强的疾病，如何有效识别个体差异性，预测临床治疗的疗效成为RA研究领域中的一大热点。本期，医学界有幸邀请到空军军医大学医院吴振彪教授来为我们介绍RA领域生物制剂疗效预测的相关进展。1从传统治疗药物到生物制剂，RA治疗迈入新时代
近二十年来，RA治疗领域发生了翻天覆地的变化。对疾病认识的加深以及技术手段的更新让种类繁多的生物制剂得以成功研发和上市，并在临床实践中广泛应用。“自上个世纪90年代肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）出现以来，众多的生物制剂陆续登场。它们的临床应用丰富了RA治疗手段，RA治疗水平因此大幅度地提升，治疗理念和策略得到了优化和规范。”吴振彪教授认为，相较于传统治疗药物，生物制剂有助于患者病情的持续缓解和疾病进展的延缓，实现治疗达标率的增加。根据作用机制，目前在临床实践用于治疗RA的生物制剂主要分为以下几大类：1.TNFi：其中既包含原研药和仿制药，也包含单抗类以及融合蛋白类药物，可供选择的种类繁多，如英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、培塞利珠单抗以及依那西普；2.白介素-6（IL-6）受体拮抗剂：如托珠单抗；3.靶向清除B细胞的制剂：利妥昔单抗，虽然目前在中国还未获批RA适应症，但已有大量临床研究证明其对难治性RA疗效良好；4.T细胞共刺激信号调节剂：阿巴西普，年于美国获批上市，年在中国获批用于活动性RA的治疗。吴振彪教授表示，“大量的临床研究及循证医学证据表明，以上生物制剂在治疗RA中具有良好的疗效，RA治疗由此步入了崭新的生物制剂时代。”2多因素反映个体患者疗效差异，有望指导生物制剂的选择和使用
生物制剂虽在群体研究中被证明疗效显著，却并非对所有患者均有效。“在不同个体患者治疗中，这些生物制剂的疗效差异较大。”吴振彪教授解释道，“RA异质性强，患者对生物制剂的治疗反应受到多因素影响。为了进一步实现精准化和个体化治疗，提高个体患者的风险效益比和成本效益，我们需要寻找一些具有预测价值的标记物来对生物制剂的疗效进行早期评估。”目前，已有多种RA标记物在临床中得到应用。血清学标记物如红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA），滑膜标记物如成纤维样滑膜细胞（FLS）、单核细胞及其相关分子标记物等，这些标记物不仅可作为有效的诊断依据，而且或可用于预测治疗反应。检测这些标记物可给我们提供更多样化的信息，在临床中指导患者分层和治疗决策[1]。另外，患者的年龄、性别、合并症、用药史等基线特征也与生物制剂不同疗效反应相关。在选择生物制剂时，应将这些基线特征纳入综合考量范围内，结合患者自身情况进行治疗反应的预测[1]。图1：潜在的治疗反应预测因素[1]3ACPA是生物制剂疗效预测的有效指标，指引RA治疗精准用药
ACPA是一系列自身抗体的总称，包括抗核周因子（APF）、抗角蛋白抗体（AKA），抗聚角蛋白微丝蛋白抗体（AFA）、抗环瓜氨酸肽（CCP）等。临床中最常检测的是抗CCP抗体，它是RA重要的血清学标记物，对RA的诊断具有高度敏感性和特异性。此外，ACPA状态还与RA患者的病情严重程度及发展进程密切相关[2]。“根据自身抗体的不同状态，患者可分为血清阳性和血清阴性RA。学界认为这是两种不同的患者人群，其发病机制、治疗反应有所不同。ACPA阳性的RA患者可能具有更高的疾病活动度、更快的疾病进展以及较差的预后。”吴振彪教授说道，“目前研究发现，ACPA虽然与TNFi的疗效无显著相关性，但与非TNFi的疗效有一定关联。”一项汇总性研究共纳入名接受不同生物制剂（TNFi、利妥昔单抗、托珠单抗和阿巴西普）治疗的RA患者（来自16个注册的RA观察性研究），分析血清抗体阳性（RF和/或ACPA阳性）对药物疗效[临床疾病活动度（CDAI）评分]的影响。研究结果显示，血清阳性RA患者对非TNFi的治疗反应更好，与阿巴西普和利妥昔单抗更好的疗效显著相关，而与TNFi的疗效无相关性（图2）[3]。
图2：血清阳性和血清阴性患者治疗1年的应答率差异（TNFi：TNF抑制剂；ABA：阿巴西普；TCZ：托珠单抗；RTX：利妥昔单抗）另一项美国观察性研究通过收集和分析RA患者的治疗预后数据，评估患者基线抗CCP抗体状态与其使用阿巴西普或TNFi起始治疗的疗效相关性。结果显示，使用阿巴西普的抗CCP抗体阳性患者，其治疗反应显著高于抗CCP抗体阴性患者（即达到低疾病活动度或临床缓解的患者比例、mACR应答率更高，CDAI较基线的变化更显著），而TNFi与抗CCP抗体状态之间无此关联（图3）[4]。
图3：启用阿巴西普或TNFi治疗后，患者CDAI较基线的平均变化欧洲和加拿大的真实世界研究发现，经阿巴西普治疗后，ACPA阳性患者达到良好和中度应答的比例高于ACPA阴性患者（85.2%vs74.2%，p=0.）[5]。
因此，ACPA是RA治疗中生物制剂疗效预测的有效指标之一，适用于非TNFi（尤其是阿巴西普）的早期疗效评估。此外，吴振彪教授还表示，阿巴西普在ACPA阳性的RA患者中不仅治疗应答率更好，且疗效优于TNFi。AMPLEpost-hoc研究分析显示，在血清阳性、侵蚀性、早期（≤6个月）亚组的RA患者中，阿巴西普治疗组DAS28-CRP和CDAI缓解率显著高于阿达木单抗组（图4）[6]。
图4：AMPLEpost-hoc分析显示，ACPA阳性患者在阿巴西普的治疗中较阿达木单抗有更多获益韩国临床研究发现，相较于TNFi组，接受阿巴西普治疗的ACPA阳性患者在治疗1年后CDAI显著降低；阿巴西普组实现达标治疗（低疾病活动度或缓解）的患者比例高于TNFi组（68.0%vs52.6%，图5）[7]。
图5：阿巴西普或TNF抑制剂治疗1年后，ACPA阳性患者疾病活动度的改善但同时，吴振彪教授也提醒道，以上研究均基于国外人群所展开，国内研究数据仍比较有限，从其自身临床使用经验来看，ACPA阳性的RA患者使用阿巴西普确实疗效明显，有类似于以上研究结果的趋势，但相关结论仍需要更多国内真实世界和临床研究数据加以证实。4遗传学、基因组学、滑膜标记物……更多未知有待求索！
除了以上所介绍的生物标记物，在寻找早期预测生物制剂疗效参数的领域中，还有许多前沿内容正处于研究当中。“随着药物基因组学的发展，遗传学与基因组学标记物成为近来研究领域新热点。许多基因不仅参与RA的发病机制，而且与药物代谢、患者的治疗反应也息息相关。”吴振彪教授以HLA-DRB1为例，为我们介绍了相关方面的进展。HLA-DRB1是RA的遗传易感基因之一，编码共同表位（SE）的HLA-DRB1等位基因存在于70%-80%的ACPA阳性RA患者中。在年美国风湿病学会（ACR）年会中，美国一项观察性研究报道发现，ACPA和SE双阳性的RA患者使用阿巴西普治疗获益更大，其疗效结局在数值上优于TNFi（表1和表2）。这说明，HLA-DRB1共同表位状态可为早期预测患者对阿巴西普的疗效提供依据[8]。表1：整体人群倾向评分（PS）调整队列和PS匹配队列的临床结局表2：生物制剂经治人群PS调整队列和PS匹配队列的临床结局除此之外，不少基因位点如TNF受体、转化生长因子-β1（TGF-β1）、B细胞激活因子（BAFF）的多态性被证明可能与TNFi的治疗效果有关，但多个研究之间结论不一，暂无结论性的数据[1,9]。另外，滑膜标记物也是当前的热门研究领域。滑膜炎是RA的主要病理特征，不同患者的滑膜组织表型并不一致，在浸润细胞的组成、相关基因的表达等方面都可能存在差异。根据目前所发现的一些表面分子标记物（如钙黏着蛋白、CD13等），滑膜细胞可划分为不同亚群，对于特定亚群的滑膜细胞，其在病理过程中所发挥的作用不一样[10]。吴振彪教授认为，利用患者滑膜病理标本对这些已知标记物进行检测，或许可以更好地预测生物制剂的疗效反应。最后，吴振彪教授指出，“目前生物制剂的选择和使用多是依靠临床经验，我们需要更多科学的理论依据和实践依据来指导用药。生物制剂疗效预测指标的探索将有助于我们更快更好地选择用药，进一步向精准治疗、个体化治疗迈进。”5小结
RA治疗已由传统治疗药物时代步入生物制剂时代。如何早期预测生物制剂的临床疗效是实现精准和个体化治疗过程中亟待解决的问题。生物标记物的发现和应用不仅对RA早期诊断有着重要意义，与预后和药物疗效的预测也有着重大关联。我们希望今后在研究和实践中能发现更多有价值的生物标记物来助力RA精准个体化治疗！参考文献：
[1]WijbrandtsCA,TakPP.PredictionofResponsetoTargetedTreatmentinRheumatoidArthritis[J].MayoClinProc,,92(7):-.[2]vanderHelm-vanMilAH,VerpoortKN,BreedveldFC,etal.Antibodiestocitrullinatedproteinsanddifferencesinclinicalprogressionofrheumatoidarthritis[J].ArthritisResTher,,7:R-R.[3]CourvoisierDS,ChatzidionysiouK,MonginD,etal.Theimpactofseropositivityontheeffectivenessofbiologicanti-rheumaticagents:resultsfromacollaborationof16registries[J].Rheumatology(Oxford),,60(2):-.[4]HarroldLR,LitmanHJ,ConnollySE,etal.EffectofAnticitrullinatedProteinAntibodyStatusonResponsetoAbataceptorAntitumorNecrosisFactor-αTherapyinPatientswithRheumatoidArthritis:AUSNationalObservationalStudy[J].JRheumatol,,45(1):32-39.[5]AltenR,Nü?leinHG,MarietteX,etal.Baselineautoantibodiespreferentiallyimpactabataceptefficacyinpatientswithrheumatoidarthritiswhoarebiologicna?ve:6-monthresultsfromareal-world,international,prospectivestudy[J].RMDOpen,,3(1):e.[6]SchiffM,WeinblattME,ValenteR,etal.Head-to-head转载请注明：http://www.xshis.com/xyks/8565.html
