当前位置： 小血管炎 > 血管炎科室 > MGH病案48岁男性短暂性视力丧失
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病史部分请见[MGH病案]48岁男性短暂性视力丧失（上）
鉴别诊断
Dr.SebastianH.Unizony：这位患者有几种临床表现让我们想到巨细胞动脉炎(图2)，即使他比典型患者年轻。这些表现包括急性视力丧失、新发头痛、咀嚼时下颌痛mandibularpainwithmastication(也称为下颌跛行jawclaudication)、复视和躯体症状。此外，体格检查发现颞动脉突出，有时能在巨细胞性动脉炎中出现。实验室检查见血沉和C反应蛋白水平升高，近95%的未使用糖皮质激素的巨细胞性动脉炎有血沉及C反应蛋白升高。
因为高达20%的巨细胞动脉炎患者会出现不可逆失明（几乎总是在确诊前），因此当治疗医师考虑患者符合巨细胞动脉炎临床综合征，在检查完善前，不迟疑地开始糖皮质激素治疗是适宜的。然而，该患者的几个表现特征与巨细胞性动脉炎(图2)不一致，引发了对诊断的怀疑。患者有眼眶异常，包括左侧泪腺炎引起的占位效应，以及右侧内侧直肌增大，这可能是他复视的原因。此外，他的腹部有增大的钙化淋巴结，胸部有一个增大的淋巴结。血液检测显示碱性磷酸酶、胆红素和转氨酶水平显著升高。最后，肝脏影像学检查显示肝实质不均匀，有弥漫性点状钙化和右叶低密度，提示有浸润过程。类似巨细胞性动脉炎的疾病
我对这一系列临床表现的鉴别诊断--包括类似巨细胞性动脉炎、泪腺炎、眼外肌增大、淋巴结肿大和肝脏浸润--包括结节病、IgG4相关疾病和原发性淀粉样变性。累及中小血管的血管炎(如结节性多动脉炎和ANCA相关性血管炎)有时会累及头部和颈部动脉，并可能与巨细胞动脉炎相混淆。然而，这些血管炎通常不累及肝实质或淋巴结。此外，患有这些血管炎的患者通常还有其他临床表现(如皮肤、耳鼻喉科、肺、周围神经或肾脏表现)，有助于疾病识别，而这些发现在本病例中是缺失的。此外，40%至90%的ANCA相关性血管炎患者ANCA检测呈阳性，而本例ANCA检测为阴性。结核和地方性真菌病(如组织胞浆菌病、球孢子菌病和芽孢菌病)可累及肝脏和淋巴结，并可与患者观察到的某些影像特征相关。然而，这些感染并没有引起与巨细胞性动脉炎相一致的症状，相应的微生物检测在这个病例中也是阴性的。结节病结节病是一种免疫介导的疾病，病因不明，可影响所有种族。它可以在成年后的任何时候发生，但通常在50岁之前发生。该疾病的特点是非干酪性肉芽肿性炎症，可累及任何器官。约90%的患者存在胸腔内异常，如肺门淋巴结肿大和间质性肺疾病。在约30%的病例中，出现胸外表现，最常见的累及关节(例如关节痛)、眼(例如葡萄膜炎)和皮肤(例如结节性红斑)。躯体症状常有报道。结节病还会影响中枢和周围神经系统、眼外眼眶结构(例如泪腺和眼外肌）、肝脏、脾、心脏、胃肠道、肾脏和钙代谢。在极少数情况下，结节病可并发于累及小、中、大血管的全身性血管炎。事实上，结节病相关血管炎累及颅外动脉(如颞动脉)，导致头痛和下颌跛行已有报道。该患者可能患有结节病，表现为不典型的类似巨细胞动脉的症状，伴泪腺、眼外肌、淋巴结和肝脏受累。尸检研究表明，大多数结节病患者肝脏受累，但只有约10%至30%的患者有临床表现。结节病相关的肝炎有时会导致肝实质密度降低，并导致营养不良钙化dystrophiccalcification，如本患者所见。然而，不支持结节病的是，该患者有一个直径为10mm的单个增大的右侧肺门淋巴结；在结节病患者中，肺门淋巴结病变往往与更大的、多发性和双侧淋巴结。血管紧张素转换酶和1,25-二羟基维生素D水平的测定在这种情况下可能是有帮助的；水平升高将支持但不能确认结节病的诊断。最合适的确证试验是组织活检(如淋巴结、泪腺或肝活检)，标本可见非干酪性肉芽肿。IgG4相关疾病
IgG4相关疾病是一种多系统纤维炎性疾病，在过去十年中得到了越来越多的认识。男性比女性更容易受到影响，发病年龄通常在50到60岁之间。最常见的受累器官是胰腺(即1型自身免疫性胰腺炎)、肝胆系统(例如硬化性胆管炎)以及唾液腺和泪腺。其他可能的表现包括淋巴结炎、皮炎、甲状腺炎、硬脑膜炎、垂体炎、心包炎、肾小管性间质性肾炎、肺实质肿块、眼眶假瘤和眼外肌受累。血管炎如主动脉炎及主动脉周炎，有时合并后腹膜纤维化，是另一个IgG4相关疾病可能的表现，颞动脉炎也有报道。IgG4相关疾病平均同时受累3个器官。最常见的内脏受累临床表型，是肝胆胰疾病、后腹膜纤维化或主动脉炎，局限性头颈部疾病，和经典Mikulicz综合征伴全身症状。局限性头颈部疾病表型和经典Mikulicz综合征伴全身症状表型血清IgG4水平增高最明显，且常伴有泪腺炎(50%至60%)、唾液腺炎(50%至80%)和淋巴结炎(30%至70%)。然而，这两种临床表型肝脏受累(5%)或胆系受累(1%至30%)并不常见。尽管该患者可能患有一种少见的IgG4相关疾病，但他的几个表现特征与这种诊断并不一致。首先，IgG4相关疾病的患者往往双侧泪腺和唾液腺都有炎症，而该患者单侧泪腺肿大，没有明显的唾液腺受累。其次，许多IgG4相关疾病的患者都有胰腺受累，该患者没有胰腺受累。第三，大多数IgG4相关疾病患者血清炎症标志物水平正常，血清IgG4水平升高(mg/分升)，特别是存在多器官受累和外分泌腺浸润的情况下，这例患者没有这些实验室检查异常。第四，该患者有淋巴结和肝脏钙化，这在IgG4相关疾病患者中并不常见。最后，IgG4相关疾病的头部表现类似巨细胞动脉炎的报道很少见。系统性淀粉样变性
系统性淀粉样变性是一种罕见的疾病，它是由于蛋白质错误折叠和聚集成高度有序的纤维沉积在组织中而引起的进行性器官损害。淀粉样变可能发生在存在异常蛋白(例如，原发性淀粉样变性，也称为淀粉样轻链[amyloidlight-chain,AL]淀粉样变性)、与正常蛋白过量相关(例如，继发性淀粉样变性，也称为淀粉样蛋白A[amyloidA,AA]淀粉样变性)，以及原因不明(例如，老年性系统性淀粉样变性)。原发性淀粉样变性是一种浆细胞恶液质dyscrasia，由免疫球蛋白轻链异常产生的蛋白片段沉积引起。平均诊断年龄为63岁，男性较女性多见。大多数原发性淀粉样变性，可引起淀粉样变性的轻链，来自意义未明的单克隆丙种球蛋白病（monoclonalgammapathyofundeterminedsignificance,MGUS）中的惰性B细胞克隆。在一些患者中，这种疾病与多发性骨髓瘤、Waldenstr?m巨球蛋白血症或非霍奇金淋巴瘤有关。最常受影响的器官是肾脏(导致肾病蛋白尿)和心脏(导致泵衰竭)。患者还可能有周围和自主神经病变、关节和软组织浸润(例如眼外肌肥大)、泪腺和唾液腺沉积、胃肠运动障碍、皮肤病变(例如丘疹和瘀斑)、淋巴结肿大、脾肿大、肝脏疾病、呼吸道表现(例如肺结节)和出血性疾病。大约20-30%原发性淀粉样变性病例可出现肝脏累及，可表现为转氨酶增高，胆汁淤积和肝脏增大。淀粉样物质沉积在肝脏CT可表现为实质密度减低。另外，淀粉样纤维与钙有亲和力，影像学可见脏器钙沉积，包括肝脏和淋巴结，和此患者表现符合。原发性淀粉样变性可以影响任何器官，包括除脑以外的动脉。事实上，已经有许多原发性淀粉样变性头部表现为类似巨细胞动脉炎的报道。原发性淀粉样变性可以很好地解释这位患者的一系列临床表现，包括肝脏受累，影像学上有特征性的表现(实质低密度和钙化)，淋巴结病变，泪腺受累，眼外肌增大，以及类似巨细胞动脉炎的综合征，伴有突出的颞动脉、颞部头痛、下颌跛行和短暂性视力丧失。在类似巨细胞动脉炎的淀粉样变性病例中，视力丧失可能是由于睫状后动脉或视网膜动脉的短暂或永久性闭塞引起的。此外，患者报告髋关节外侧疼痛，和提示右手食指屈肌腱鞘炎(扳机指)狭窄的症状，这可能是由淀粉样蛋白软组织浸润引起的。最后，红细胞沉降率的增加与C反应蛋白水平的增加不成比例，这一发现可能反映了副蛋白血症的存在，超过90%的原发性淀粉样变性患者存在副蛋白血症。淀粉样变性的诊断需要鉴定组织中的淀粉样纤维。显微镜下，刚果红染色后，这些原纤维在偏振光下呈现病态的苹果绿双折射。为明确诊断，我建议进行免疫电泳和血尿游离轻链定量，以寻找单克隆成分。最重要的是，进行活检以确认淀粉样蛋白沉积的存在。脂肪垫活检操作简单，诊断全身性原发性淀粉样变性的成功率相对较高。在这位病人身上可以取样的其他组织包括直肠或嘴唇粘膜、左泪腺、颞动脉、肝脏和腹部淋巴结。因为淀粉样变性常伴有凝血障碍，所以一般推荐采用侵入性较小的操作作为初始诊断方法。如果淀粉样物质被确认，下一步是使用免疫组织化学研究或激光捕获显微解剖，然后进行质谱分析来确定淀粉样蛋白的类型，并评估疾病的程度和严重程度。如果可行，可以使用放射性碘化血清淀粉样蛋白P组分的成像来测量疾病负担和监测治疗反应。如果在这位患者确诊为原发性淀粉样变性，我还建议进行骨髓活检，以排除多发性骨髓瘤，存在于10-15%的原发性淀粉样变性患者中。SebastianH.Unizony医生的诊断
系统性原发性淀粉样变性
病理讨论
Dr.SamSadigh：这个病例的诊断性检查是腹膜后淋巴结和肝脏的活检。腹膜后淋巴结的组织学检查显示，纤维脂肪组织碎片伴钙化，无细胞性嗜酸性物质沉积和破裂伪影(图3A)。多核巨细胞散在和反应性骨化生。未见可辨认的淋巴结组织。刚果红染色显示，嗜酸性沉淀物在偏振光下呈现苹果绿双折射，这是淀粉样蛋白的特征(图3B)。
肝标本的组织学检查显示，以门脉为中心、轮廓清晰的类似嗜酸性沉淀物的结节(图3C)，与淀粉样蛋白(图3D)一致。肝脏中靠近淀粉样沉淀物的病灶含有细胞浸润，有小而致密的成熟浆细胞群(图3E)。免疫组化Kappa和lambda轻链染色显示浆细胞见kappa限制(图3F和3G)，表明存在与实质淀粉样蛋白沉积相关的浆细胞肿瘤。腹膜后淋巴结活检标本苏木精-伊红染色(图A)显示纤维脂肪组织碎片，伴有钙化和无细胞嗜酸性物质沉积(箭头)，伴反应性骨化生(左短箭头)和散在多核巨细胞(右短箭头)。刚果红染色(图B)，嗜酸性沉积物在偏振光下呈现苹果绿双折射，这是淀粉样蛋白的特征。肝活检标本的苏木精-伊红染色(图C)显示门脉结节状嗜酸性物质沉积(箭头)；虚线轮廓内的沉积物在刚果红染色的偏振光下显示苹果绿双折射(图D)。高倍镜下(图E)，肝实质内淀粉样蛋白沉积附近有一团密集的浆细胞。在kappa和lambda轻链的免疫组织化学染色(分别为F和G板)中，浆细胞kappa限制。即使是浆细胞肿瘤的患者，仍有必要确定淀粉样蛋白的类型，因为也可能附带有继发性或家族性淀粉样变性。激光捕获显微解剖组织活检标本中的淀粉样蛋白并进行质谱分析是淀粉样蛋白亚型最敏感、最特异的方法。在这种情况下，用液相色谱-串联质谱法分析了腹膜后淋巴结活检标本的一段，显示出与kappa免疫球蛋白轻链淀粉样蛋白一致的多肽图谱。作为潜在浆细胞骨髓瘤检查的一部分，进行了骨髓活检。核心活检标本检查显示骨髓细胞轻度减少，有成熟的三系造血(图4A和4B)。然而，在kappa和lambda轻链mRNA的原位杂交中可见散在和簇状的浆细胞显示kappa限制性(图4C和4D)。CD免疫组化染色显示浆细胞约占骨髓细胞总数的10%(约占骨髓小梁间隙的5%)。刚果红染色骨髓淀粉样沉着阴性。在骨髓抽吸物中，浆细胞占骨髓细胞总数的8.5%(图4E)。流式细胞术显示浆细胞占全部存活事件的3.7%，免疫表型为：CD45dim、CD+CD38+CD19dim/?、CD27+CD56?，胞浆kappa免疫球蛋白轻链呈单型表达(图4F)。细胞遗传学和荧光原位杂交显示正常男性核型(46，XY[20])，但发现易位t(11；14)，反映CCND1和IgH位点融合。虽然早期的研究表明，在确诊时这种易位的存在可能与多发性骨髓瘤患者的良好预后有关，但在原发性淀粉样变的患者中，它的存在可能是预后不良。在骨髓中发现单型浆细胞，在淋巴结质谱和肝脏标本中发现轻链淀粉样蛋白，证实了系统性原发性淀粉样变性的诊断。骨髓核心活检标本(A组)苏木精-伊红染色显示相对患者年龄，骨髓细胞轻度减少，有成熟的三系造血。高倍镜下(图B)可见散在聚集的浆细胞。在kappa和lambda轻链mRNA原位杂交(分别为图C和D)上，浆细胞表现出kappa限制性。Wright-Giemsa染色的骨髓抽吸物涂片(图E)中，成熟浆细胞(箭头)占骨髓细胞总数的8.5%。在骨髓吸出物的流式细胞仪(图F)上，纵轴和横轴分别显示细胞质kappa和lambda轻链的荧光强度。克隆性kappa阳性浆细胞(K+PC)占优势，如红点所示，极少数lambda阳性浆细胞(L+PC)，如蓝点所示；紫色和绿色点表示非浆细胞群。
解剖诊断
系统性原发性淀粉样变性
治疗讨论
Dr.ElizabethK.ODonnell：对于肝受累的原发性淀粉样变性的治疗，患者接受了达雷妥尤单抗（daratumumab兆珂?）、硼替佐米（bortezomib万珂?）和地塞米松的治疗。达雷妥尤单抗是一种针对CD38的人IgG1k单克隆抗体，CD38是一种在浆细胞上高度表达的细胞表面糖蛋白；硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂；地塞米松是一种糖皮质激素。从开始到完成3个周期，碱性磷酸酶由U/L降至U/L，丙氨酸氨基转移酶由U/L降至U/L，天冬氨酸转氨酶由U/L降至U/L，血清kappa游离轻链由.4mg/L降至78.3U/L。
患者总共接受了四个周期的治疗，没有任何临床上显著的副作用。他现在是全职工作，他自述感觉很好。最终诊断系统性原发性淀粉样变性该病例曾在内科病例讨论会中讨论。caspase
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