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单克隆抗体行业深度报告
（上篇）（PD-(L)1CD0）
联系人
柴博
邓周宇
张威亚
高睿婷
摘要
本篇报告我们并未推荐个股，而是研究了6个比较成熟、且均有国内企业处于III期临床试验的靶点（PD-(L)1、CD0、HER、VEGF、EGFR、TNF-α），通过对大分子药物在上述靶点对应适应症的相对销售峰值进行测算，以二阶段净现值法折现便得到该靶点目前的市场估值。最后再以矩阵的形式预估各创新药独角兽公司在每个靶点的市占率，交叉即得到该靶点某公司对应的估值。6个靶点的估值分别为，PD-(L)1：63.43亿、CD0：49.35亿、HER：.3亿、VEGF：.06亿、EGFR：.74亿、TNF-α：.71亿。结合市占率假设得到生物创新药代表公司A估值为44.59亿、公司B估值为30.8亿。
支撑评级的要点
PD-(L)1单抗：是目前免疫疗法中最热门的靶点，PD-(L)1单抗通过阻断处于激活状态下T细胞的PD-1与肿瘤细胞的PD-L1结合，重新恢复了机体自身免疫细胞有效识别肿瘤的免疫能力。目前全球有5款PD-(L)1单抗获批上市，如默沙东的Keytruda、BMS的Opdivo、罗氏的Tecentriq、辉瑞的Bavencio以及阿斯利康的Imfinzi，前二者目前已在中国上市。PD-(L)1单抗已获批的适应症超过十二种肿瘤，是当之无愧的广谱抗肿瘤药。但是PD-(L)1并非万能，存在原发和获得性耐药，因此与化放疗、其他免疫检查点抑制剂、大分子单抗及溶瘤病毒等联用成为必然趋势。另外为了提高应答率PD-L1表达量、微卫星不稳定、肿瘤突变负荷都是重要的疗效预测标志物。
CD0单抗：主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤等血液病，目前全球上市的单抗包括第一代的利妥昔单抗等、第二代的奥瑞珠单抗等和第三代的阿妥珠单抗等。除了第三代单抗优于利妥昔外，与单抗联用的BTK抑制剂（依鲁替尼）成为改善疗效的重要小分子药物。
HER单抗：主要用于治疗HER阳性乳腺癌和胃癌，罗氏的三大单抗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1）占据了主要的市场。目前最成功的抗体偶联药物（ADC）也在该领域诞生（罗氏的Kadcyla）。
VEGF单抗：原理是阻断肿瘤血管生成，目前常用于治疗结直肠癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌以及老年黄斑变性（国内临床阶段针对的适应症集中在肺癌和结直肠癌），对于驱动基因阳性的NSCLC小分子TKIs为一线治疗方案，对于驱动基因阴性的非鳞状NSCLC一线治疗方案为贝伐珠单抗联合化疗；结直肠癌中主要适用于KRAS或BRAF突变阳性的转移性结直肠癌。在黄斑变性领域由于融合蛋白的注射频次低价格也更具优势所以销售好于单抗类药物。目前上市的大分子药物包括贝伐珠单抗、雷珠单抗等。
EGFR单抗：主要用于结直肠癌、头颈癌等治疗，在结直肠癌中用于KRAS野生型患者，在EGFR突变阳性肺癌中小分子TKIs的疗效更好。目前全球上市药物包括西妥昔单抗和帕尼单抗，国内上市的类似药为百泰生物的尼妥珠单抗（用于鼻咽癌治疗，食管鳞癌、宫颈鳞癌等处于临床III期）。
TNF-α单抗：主要用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病和克罗恩病，全球上市大分子药物包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗和依那西普，国内上市的药物主要是融合蛋白依那西普的类似药如益赛普、安佰诺、强克等。
评级面临的主要风险
行业竞争加剧市占率不及预期，临床试验失败的风险。
正文
以净现值法对创新药独角兽估值方法简介
全球范围内单抗类大分子药物在肿瘤和自身免疫性疾病的应用也是近二十年才兴起，作为第三代的抗肿瘤和免疫疾病药物（第一代为化学药物，第二代为小分子靶向药物），个别类似药近十年才在国内上市销售，我们认为单抗类大分子药物在国内的生命周期至少为0年。考虑到部分原研药尚未纳入国家医保，很多国产大分子类似药目前处于III期临床，因此即将上市的生物类似药在年以前都处于高速增长期。区别于原研药随着仿制药上市的冲击高增长期后销售额会逐年下降，对于生物类似药除非该适应症出现疗效更好的新靶点，或CAR-T、基因治疗等新的疗法完全革新部分肿瘤的治疗方式，否则针对该靶点的大分子药物生命周期将远超0年。另外，对后文涉及的6个靶点，我们也分析了在相应适应症可能存在竞争关系的小分子药物是否会对大分子药物渗透率的提高造成威胁，并对大分子在该靶点的肿瘤适应症做了细致的分型，因此用净现值法对该靶点进行估值时采用1%-%的永续增长率是相对合理的。
根据上述二阶段净现值法，我们对以下6个靶点进行估值（以8%的折现率折现），目前6个靶点的估值分别为，PD-(L)1：63.43亿、CD0：49.35亿、HER：.3亿、VEGF：.06亿、EGFR：.74亿、TNF-α：.71亿。矩阵纵轴的市占率由以下几个因素决定：公司销售能力、内部管理水平，Pipeline布局情况（如与PD-(L)1与其他大分子联用可以提高应答率，因此相关靶点布局较多可以放大其生物药的市场价值），以及药物适应症临床布局情况。
根据该矩阵工具，我们可以对生物创新药公司做出估值预测，由于无法准确衡量公司的销售和管理能力、研发平台的价值，在仅考虑已进入临床III期的各靶点大分子及潜在竞争格局，根据合理假设的市占率，我们对两家公司做出如下估值。
一、单克隆抗体药物的技术发展趋势
单克隆抗体药物选择性高，在肿瘤和免疫治疗领域具有疗效显著且副作用较低的独特优势。随着现代生物技术手段的提高，目前抗体药物技术层面的发展趋势为：逐渐完成单克隆抗体人源化来避免免疫反应的发生；通过对抗体Fc片段糖基化修饰强化细胞毒作用；抗体偶联药物（ADC）以及链接技术的逐渐成熟；处于商业化初期的双特异性抗体。
1.1免疫原性对抗体药物的安全性和有效性影响重大，人源化单抗和全人源单抗成为主流目前市场上的单克隆抗体药物可以分为鼠源抗体、嵌合型抗体、人源化抗体和全人源化抗体这四类。人源化抗体和全人源化抗体需要转基因小鼠或者噬菌体，研发成本较高。但相对于鼠源抗体和嵌合型抗体，人源化抗体和全人源化抗体更不易引起人体的免疫原性反应，副作用较小。年获批的10款抗体药物中，有6款全人源抗体和4款人源化抗体。截至年，全球上市的单抗药物中80%为人源化抗体和全人源抗体。
1.单抗Fc片段糖基化修饰显著强化单抗药物细胞毒作用Fc片段通过活性区域与受体相结合发挥效应子功能。人类具有多种效应子配体（如FcyRs、C1q补体等），IgG的N-糖基化位于Fc片段的CH区的共有序列（Asn97-X-Ser/Thr，X可以是除脯氨酸的任意氨基酸残基），通过酰胺键与抗体共价结合。Fc糖基化糖分子具有复杂的双天线型核心结构，该结构由甘露糖（Man）和N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）两种戊糖分子组成，不同糖型除核心结构外还含有不同数目的糖分子，如岩藻糖（Fuc）、甘露糖、N-乙酰葡糖胺、半乳糖（Gal）、二等分N-乙酰葡糖胺和唾液酸（Sia）。
通过对Fc片段糖基化修饰的改变可以影响Fc与FcγRs受体的结合，从而影响抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC，AntibodyDependentCellMediatedCytotoxicity）。ADCC主要通过表面具有FcγR受体的免疫细胞（主要为NK细胞）对单抗药物Fc片段进行识别后直接对靶细胞进行吞噬或者溶解。其次是糖基化影响补体依赖的细胞毒性作用（CDC，ComplementDependentCytotoxicity），当抗体药物与靶点结合后，C1q补体将识别单抗的Fc片段，刺激攻膜复合物（MAC）形成激活补体经典途径而对靶细胞进行攻膜裂解。
1.3抗体偶联药物（ADC）可降低化药毒性，但制备技术仍是需要攻克的难点抗体偶联药物（ADC），是一种将化学类药物通过连接物（linker）与抗体偶联形成的药物，进而降低化疗中常用药物非特异性的全身毒性。抗体偶联药物经过血液运输到达并识别癌细胞的表面抗原，其抗体部分与抗原结合后被内吞进入癌细胞内部并进一步在溶酶体中被剪切，释放有杀伤作用的化合物类药物（作用于DNA或细胞微管蛋白）。内吞化学类药物的细胞死亡裂解后，毒素分子会释放至附近的其他肿瘤细胞进一步发挥杀伤作用。
第一代ADC：辉瑞的Mylotarg是全球首个获批的ADC药物，撤市7年后再度上市
辉瑞的Mylotarg于年5月获FDA批准上市治疗复发性CD33阳性急性髓性白血病（AML），但由于在上市后验证性III期研究中发现严重的致命性肝损伤风险，辉瑞在年6月主动将Mylotarg撤市。由于过去技术的不成熟，Mylotarg的连接物在血液运输中被过早的破坏，化合药物提前释放。在调整了剂量，补充了更多数据后，这款创新药物于年9月重新上市。17年上市的辉瑞Besponsa在技术上也仍旧属于第一代ADC，同Mylotarg一样均使用腙链接技术，导致药品在血液中不稳定。
第二代ADC药物：Adcetris和Kadcyla
Adcetris由SeattleGenetics公司研发（靶向CD30），于年8月获FDA批准上市，用于治疗复发和难治性霍奇金淋巴瘤和系统型间变性大细胞淋巴瘤，细胞毒素MMAE作用于微管蛋白。Kadcyla由Roche研发（基因泰克），于年被FDA批准上市，trastuzumab能够靶向HER受体，细胞毒素emtansine也是作用于微管蛋白。
在已上市抗体偶联药物中，市场表现最好的为罗氏靶向HER的乳腺癌药物Kadcyla，年全球销售额达到9.14亿瑞士法郎（约9.3亿美元），Kadcyla的成功更加推动了ADC的研发热情。然而第一、二代ADC药物依旧存在着许多问题，较老的技术不仅局限了治疗效果还引起了更高的毒副作用。
抗体及靶点选择、偶联方式（连接点）及毒性药物选择对治疗效果都起着关键作用
由于抗体偶联物（ADC）是个复合物，抗体和靶点的选择、偶联方式及细胞毒素的选择都对最终的治疗效果起着关键作用。在抗体及抗体靶点选择上：
1）由于携带细胞毒物质，必须针对肿瘤细胞高表达（或变异）的受体；
）与靶点具有较高的亲和力；
3）能够形成内吞效应的受体为靶点的抗体。
偶联方式：
1）连接物应该保持稳定避免导致脱靶毒性（off-targettoxicity）；
）抗体上连接的毒素的个数（Drug-antibodyRatio，DAR）决定了药品的均一性。携带毒素过多会导致药代动力性不稳定、药物代谢速度加快、半衰期减少和全身毒性的增加；
3）更适合亲水性的连接区，避免ADC聚合物的形成。
毒性药物选择：
1）在血清及溶酶体内具有稳定性；
）极高的毒性，通常分为抑制细胞生长分裂的微管抑制剂和具有超强毒性（IC50在pi皮肤白癜风专科医院二甲基甲酰胺
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