免疫失衡和炎症免疫与炎症失衡之三

炎症是一个非常精密的过程，是先天和后天获得的免疫机制之间错综复杂的交汇。它依赖信号转导的基本过程来转化信息，专门的分子传感器感知外来性危险或损害，然后转化成一系列的酶解催化反应。反过来，这些反应释放的下游代谢产物激活转录信使蛋白，然后指示、调度较大的细胞群认识到威胁存在。其使命是保卫它们的集群，修复由病原微生物入侵、热学、电磁或化学性损伤等造成的损害。

炎症反应主要是通过一系列化学因子的作用而实现的，这些化学因子被称为炎症介质。致炎因子激活白细胞和血小板中的磷脂酶A2，会释放花生四烯酸，催化产生前列腺素、血栓素、白细胞三烯等物质；激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞和其他白细胞，使其脱颗粒，会释放组胺和蛋白水解酶；激活内皮细胞，会释放亲凝血因子；激活补体系统，会释放出激肽。

炎症介质的共同特点是：①炎症介质可来自血浆和细胞。来自血浆的炎症介质多以前体的形式存在，需经蛋白酶水解才能被激活；来自细胞的炎症介质或以细胞内颗粒的形式储存于细胞内，在有需要的时候释放到细胞外，或在某些致炎因子的刺激下即刻合成。②多数炎症介质通过与靶细胞表面的特异性受体结合而发挥其生物学效应，然而某些炎症介质本身具有酶活性或者可介导氧化损伤。③炎症介质作用于细胞可进一步引起靶细胞产生次级炎症介质，使初级炎症介质的作用得以放大或者抵消初级炎症介质的作用。④炎症介质可作用于一种或多种靶细胞，可对不同的组织和细胞产生不同的作用。⑤炎症介质是被精细调控的。炎症介质激活或分泌到细胞外后其半衰期十分短暂，很快衰变、被酶降解灭活、或被拮抗分子抑制或灭活。

1．细胞释放的炎症介质

(1)血管活性胺：包括组胺和5-羟色胺(5-HT)，存储在细胞的分泌颗粒中。

组胺是自体活性物质之一，广泛存在于动植物组织中。在体表(肠道、鼻腔、肺黏膜、皮肤)和中枢神经系统浓度高。在正常情况下，组胺是以不活动状态与肝素结合在一起，以颗粒形式储存在肥大细胞和嗜碱粒细胞中。肥大细胞释放组胺称为脱颗粒。平时，机体释放组胺甚微，随时可被组胺酶所破坏，故不致病。创伤、免疫抗原(细菌、食物、蛇毒液、花粉、化学品)等作用会引起肥大细胞脱颗粒，这种颗粒一旦释出细胞，通过阳离子交换作用，组胺从复合物中释放出来。组胺分子小，迅即弥散，以致细胞解体。组胺进入体液或血液循环，发生一系列组织反应。组胺有外组胺和内组胺两种，外组胺主要作用于皮肤、黏膜，使其产生水肿、渗出等，内组胺主要作用内脏，使支气管、胃肠、子宫、心血管等的平滑肌痉挛、腺体分泌增多等。

组胺可以影响许多细胞的反应，组胺对于机体的影响包括：

1)免疫介导反应：

--瘙痒、喷嚏、疼痛、肿胀、毛细血管通透性增加、黏液分泌增加；

--平滑肌收缩、支气管收缩；

--化学趋化、细胞因子释放。

2)增加胃酸合成，引起胃溃疡。

3)影响神经递质，作为身体内的一种化学传导物质，可以影响脑部神经传导：

--刺激性：失眠、焦虑；

--抑制性：提高癫痫阈值(抗组胺药增加癫痫风险)。

对于组胺的干预可以用槲皮素。槲皮素是一种存在于水果、蔬菜和谷物等植物中的植源性黄酮类化合物，广泛存在于自然界中。槲皮素是许多其他类黄酮苷的苷元。槲皮素与鼠李糖结合形成槲皮苷；与芸香糖结合形成芦丁；与阿拉伯糖结合形成番石榴苷；与乳糖结合形成金丝桃苷。

槲皮素是强大的肥大细胞稳定剂，能够抑制组胺等炎性介质的释放(比色甘酸更有效)，具有很好的抗炎、祛痰、止咳作用，并有一定的平喘作用。此外它还有降低血压、增强毛细血管抵抗力、减少毛细血管脆性、降血脂、扩张冠状动脉，增加冠脉血流量等作用。槲皮素对于儿童的过敏症、哮喘病等慢性炎症性疾病的治疗尤为有益，这是一种在炎症反应发生过程的上游的治疗方法。

槲皮素含量丰富的食品包括：茶叶(～mg／kg)、刺山柑(mg／kg)、欧当归(mg／kg)、苹果(44mg／kg)、紫洋葱(mg／kg，最外层的含量最高)、红葡萄、柑橘、西红柿、西兰花及其他绿叶蔬菜。此外还有许多浆果的含量也较高，包括覆盆子、欧洲越橘(mg／kg，鲜重)、越橘(种植74mg,／kg，野生mg／kg)、蔓越莓(种植83mg,／kg，野生mg／kg)、沙棘(62mg／kg)、岩高兰(种植53mg／kg，野生56mg／kg)及仙人掌的果实。

槲皮素用于治疗时常用剂量是～mg。

5-羟色胺主要存在于血小板和肠嗜铬细胞中。5-羟色胺的作用与组胺相似。胶原纤维、凝血酶、免疫复合物、血小板活化因子等可促进血小板释放5-羟色胺。

(2)类花生酸：类二十烷酸，是一大类由哺乳动物细胞(除红细胞外)产生的激素类物质。其作用强大，即便是极低的浓度也能造成深刻的生理作用。这些生物活性物质能够产生一系列炎症反应的生物学效应，对脂质蛋白的代谢、血液流变学、血管弹性、白细胞功能和血小板激活等具有重要的调节作用。

1)类花生酸的生理作用：

--调节整个炎症反应：红肿热痛；

--调节平滑肌：包括血管、子宫、支气管、胃肠道平滑肌；

--调节血管流变学；

--降低甘油三酯；

--影响神经传导和情绪；

一影响激素分泌。

2)类花生酸家族：’

①花生四烯酸：对人类具有重要的生物学意义的主要类二十烷酸是花生四烯酸。花生四烯酸简称AA或ARA，是一种ω-6多不饱和脂肪酸，广泛分布于动物界，人体内花生四烯酸的主要来源是通过细胞库的释放。在细胞内，它主要驻留在细胞膜磷脂的C-2位置。植物饮食中，花生四烯酸的直接前体是亚油酸，亚油酸转化成花生四烯酸。

②前列腺素类：由环氧化酶(COX)合成，包括前列腺素、前列环素、血栓素。

③白三烯：由LOX(脂氧合酶)合成。

环氧化酶也称环加氧酶，有两种形式，分别被称为环氧化酶1(COX-1)和环氧化酶2(COX-2)。COX-1是内质网中的一种胞内酶，被称为“管家酶”，主要存在于正常的血管、胃、肾等组织细胞中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节，其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管的阻力和调节肾血流量分布有关。

前列腺素、白三烯等炎症细胞因子一旦释放到细胞外环境，这些介质就会通过“非抗原激活的肥大细胞”通路，致使局部迅速升级，直至涉及多个器官系统。

非甾体抗炎药如阿司匹林、布洛芬等药物，是目前世界上最流行的，在发热、镇痛方面广泛使用。它的原理是通过抑制花生四烯酸转化过程中的环氧化酶COX的限速酶，抑制环氧化酶的活性，而阻断促炎的前列腺素和白三烯的形成。但是非甾体类抗炎药会不加选择地抑制COX-1和COX-2，所以其抗炎作用的同时必然伴随着肾功能不全、凝血、胃黏膜出血等副作用。这种药物对肠道的损害更大，会引起肠道的炎症反应，导致肠道通透性增加。

(3)白细胞产物：致炎因子激活中性粒细胞和单核细胞后可释放氧自由基和溶酶体酶，促进炎症反应和破坏组织，成为炎症介质。白细胞释放的氧自由基包括超氧阴离子、过氧化氢和羟自由基，他们还能和一氧化氮(NO)结合产生其他活性氮中间产物。这些介质在低水平情况下可促进趋化因子白细胞介素-8(IL-8)和细胞因子的表达，以及内皮细胞和白细胞间黏附因子的表达，增强和放大炎症反应。这些介质在高浓度情况下可使内皮细胞损伤、血管通透性增加、组织损伤。血清、组织和靶细胞含有抗氧化保护机制，故是否引起损伤取决于二者是否处于平衡。

(4)细胞因子：细胞因子是免疫细胞产生的一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽，化学性质大都为糖蛋白。免疫球蛋白、补体不包括在细胞因子之列。许多细胞能释放这种多功能介质。在炎症过程中产生的细胞因子可分为五类：

1)调节淋巴细胞激活、增殖和分化的细胞因子；

2)调节自然免疫的细胞因子；

3)激活巨噬细胞的细胞因子；

4)各种炎症细胞的化学趋化因子；

5)刺激造血的细胞因子。

下面我们简单介绍几个重要的细胞因子的属性。

1)白细胞介素1(IL-1)：细菌内毒素等炎症刺激可使许多类型的细胞(如淋巴细胞、单核细胞等)产生这种蛋白质。IL-1能够使核转录因子(NFkB)激活。所以IL-1调节先天性免疫反应。

2)肿瘤坏死因子(TNF)：这种物质最初被发现能造成肿瘤组织坏死因而得名。根据其产生来源和结构不同，可分为TNF-α仅和TNF-β两类，前者由激活的巨噬细胞产生，后者由活化的T淋巴细胞产生，又名淋巴毒素(LT)。两类TNF基本的生物学活性相似，除具有杀伤肿瘤细胞外，还有免疫调节、参与发热和炎症发生的作用。

3)白细胞介素-6(IL-6)：IL-6可由纤维母细胞、单核／巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、上皮细胞、角质细胞以及多种瘤细胞所产生。

4)白细胞介素-8(IL-8)：IL-8是由激活的T细胞和单核细胞、上皮细胞所产生，它可抑制中性粒细胞黏附到上皮细胞，从而可减轻炎症反应时的血管损伤。

(5)血小板激活因子(PAF)：PAF由嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、血小板、单核巨噬细胞和血管内皮细胞产生，包括分泌型和细胞膜结合型。除了激活血小板外，PAF可引起血管、支气管收缩。

(6)一氧化氮(NO)：NO可由许多细胞产生。单核巨噬细胞利用N0可杀伤病原微生物和肿瘤细胞；血管内皮细胞产生的NO可导致平滑肌细胞松弛，可引起小血管扩张，还可抑制血小板黏附、聚集和脱颗粒；NO可抑制肥大细胞引起的炎症反应，并且是白细胞招募的抑制因子；由一氧化氮合酶产生的活性产物有杀灭病原体的活性，NO与活性氧产物反应可产生多种杀灭病原微生物的代谢产物。在宿主防御反应过程中NO生成增加。

(7)神经肽：P物质可传导疼痛，引起血管扩张和血管通透性增加。

2．体液中的炎症介质：血浆中存在着三种相互关联的系统：激肽、补体和凝血系统，是重要的炎症介质。激肽系统激活的最终产物是缓激肽。缓激肽使细动脉扩张，血管通透性增加，内皮细胞收缩，使血管以外的平滑肌细胞收缩，并可引起疼痛；补体系统由20种蛋白质组成，是抵抗病原微生物的先天免疫和获得免疫的重要因子，具有使血管通透性增加、化学趋化作用和调理素作用。可通过经典途径(抗原抗体复合物)、替代途径(病原微生物表面分子，例如内毒素和脂多糖)和凝集素途径激活。

3．C-反应蛋白(CRP)红细胞沉降率是临床常用的炎症反应的标记，它的增加主要反映血浆纤维蛋白原的升高，但它的改变往往会相对缓慢。CRP是一个典型的急性期反应蛋白，是典型的炎症因子。CRP水平能够预测心血管疾病的风险，这种风险相关性会存在很长的时间，CRP水平增高，心肌梗死的发病风险是正常人的三倍，缺血性中风的发病风险是正常人的两倍。

多年来，先天免疫系统被认为大多是在急性炎症反应时起作用，获得性免疫系统(即B和T淋巴细胞)主要是针对慢性炎症。然而，新的证据表明，过度刺激或失调的先天免疫系统联同受影响的血管和结缔组织一起在慢性疾病的发生发展中也起着重要的作用。

细胞核转录因子-kB(NF-kB)，一个促炎的转录因子NFkB最初作为B淋巴细胞中免疫球蛋白k轻链基因转录所需的核内转录因子被发现，后来证明NFkB是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，是一个在炎症诱因作用下实现炎症反应的炎症介质蛋白质，能结合同源序列的基因编码的各种炎症效应的启动子区域，释放许多白细胞和其他宿主细胞的炎症机制的编程因子，因而广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。

在几乎所有的急、慢性炎症性疾病中NFkB都会被激活：无论是阑尾炎、胰腺炎、牙周炎、肺结核、癌症、糖尿病、炎性肠病、类风湿关节炎、神经退行性疾病、慢性阻塞性肺病、溶骨性骨骼疾病或肌肉萎缩症等。

NFkB长期激活导致的临床病症包括：慢性炎症、内脏脂肪过多(腹型肥胖)、持续性氧化应激、慢性感染、衰老、抑郁、糖尿病、心血管疾病、癌症、自身免疫性疾病等。

NFkB激活的抑制或调节因素：糖皮质激素；卡路里热量限制；鱼油(EPA、DHA)；α-硫辛酸；N-乙酰半胱氨酸(NAC)；提取自香料的植物化学成分，这可能就是自古人们“使用香料的原因”；类黄酮及相关物质：槲皮苷、葡萄籽多酚、大豆类黄酮、白藜芦醇、姜黄素、绿茶儿茶酚胺等；石榴汁(鞣花酸)；新烟草碱(茄科提取的碱)。

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