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抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎及其肾损害的药物治疗进展
Advancesindrugtherapyforanti-neutrophilcytoplasmicantibodyassociatedvasculitisandrenaldamage
鲍晓荣
(医院肾内科，上海)
摘要：抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)发病机制主要是由抗中性粒细胞抗体激活ANCA而导致的坏死性血管炎，常常累及肾脏。糖皮质激素联合免疫抑制剂是系统性血管炎最基本和常用的治疗方法。本文综述AAV及其肾损害的免疫抑制治疗和生物治疗药物的临床应用评价。
关键词：抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)；血管炎；肾损害
以下内容为节选系统性血管炎是一组由不同病因导致的，以血管炎症和坏死为特征的免疫疾病。根据年6月欧洲抗风湿病联盟(EULAR)的标准，系统性血管炎主要包括以下七个大类：大血管炎、中血管炎、小血管炎、变异性血管炎、单器官性血管炎、与系统性疾病相关的血管炎以及与可能病因相关的血管炎[1]。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)是B细胞被异常激活所产生的一组自身抗体，以中性粒细胞胞质和单核细胞胞质成分为靶抗原，从而造成全身多系统损害。ANCA相关性血管炎(AAV)是一类坏死性血管炎，年发病率约10～20/万[2]。AAV主要包括三类，即显微镜下多血管炎(GPA)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)、显微镜下型多血管炎(MPA)，多累及肾脏。AAV如未经正规治疗，其预后极差，患者大多在两年内死亡。研究显示，AAV2年内的死亡率达93%，主要死因是肾衰竭或呼吸衰竭[3]。
AAV的临床表现多变且缺乏特异性，其表现为多系统受累，如关节炎、肺出血、肾炎等，且常伴有发热、乏力、消瘦、贫血等非特异性炎症表现。其中累及肾脏即为ANCA相关性肾小球肾炎，临床表现为急进性肾炎或慢性肾衰竭，肾脏病理表现为寡免疫复合物型新月体肾炎。肾脏病理损害的类型及其严重程度，对判断AAV的病情及预后具有重要价值。本文综述AAV及其肾损害的免疫抑制治疗和生物治疗，重点介绍几种治疗药物的临床应用评价。
1免疫抑制治疗
传统免疫抑制治疗的标准治疗方案主要是糖皮质激素联合环磷酰胺(CTX疗法)，这是目前循证医学证据最充分的AAV治疗方案，能有效提高疾病的缓解率及患者的存活率。改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南亦推荐CTX疗法为AAV的初始治疗，具体方案为可的松一日1mg/kg口服，共4～6周，12周内逐渐降低至10～20mg/d，环磷酰胺用法：静脉15mg/kg(最大剂量1.2g)每2周1次，或一日2mg/kg口服(最大量0.2g/d)；危重患者可以首先糖皮质激素静脉冲击治疗后继续上述方案治疗，需根据患者肾功能、年龄调整。然而，由于环磷酰胺累积剂量较大时可能出现的不良反应，其临床应用受限。
2生物治疗
2.1利妥昔单抗
利妥昔单抗是抗CD20单克隆抗体，与B细胞上的CD20抗原特异性结合后引起B细胞溶解而起作用。利妥昔单抗作用机制包括抗体依赖细胞介导的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用及诱导细胞凋亡[9]。年美国食品药品管理局(FDA)批准利妥昔单抗用于淋巴瘤治疗，也可用于AAV的诱导缓解治疗。Roccatello等[10]报道，4例难治性AAV接受利妥昔单抗治疗后患者肾功能好转，ANCA滴度及伯明翰系统性血管炎活动评分(BVAS)均明显下降，而且不良反应轻微。Smith等[11]一项前瞻性研究中，11例AAV患者接受利妥昔单抗与环磷酰胺联合治疗方案，结果显示，缓解率达91%，但停药后60%患者复发，再次选择利妥昔单抗治疗仍可快速、有效缓解症状。RITUXVAS研究中，44例合并肾损害的患者分为利妥昔单抗组(33例)和环磷酰胺组(11例)，初步结果显示，两组治疗6个月的缓解率和不良反应差异无统计学意义[12]。Jones等[13]使用利妥昔单抗治疗难治性AAV患者，结果显示，完全缓解率为75%，部分缓解率为23%，仅1例无应答。由此提示，针对严重AAV的治疗，利妥昔单抗与环磷酰胺疗效相当，且针对复发病例的治疗，再次使用利妥昔单抗优于环磷酰胺。KDIGO指南推荐，糖皮质激素联合利妥昔单抗可作为非重症AAV或有环磷酰胺使用禁忌患者的治疗方案[14]。年，美国FDA已批准利妥昔单抗与糖皮质激素联合用于韦格纳肉芽肿(WG)及MPA患者的治疗。一项多中心随机对照研究显示，用于诱导缓解严重AAV时，利妥昔单抗(mg/m2，1次/周，连用4周)的疗效不亚于环磷酰胺(每日服用)，且前者用于复发治疗更有优势[15]。年该研究组后续对利妥昔单抗单次疗程和应用环磷酰胺与硫唑嘌呤先后服用的治疗方案进行疗效比较，结果显示，治疗18个月时，利妥昔单抗治疗组39%的患者仍维持完全缓解，环磷酰胺与硫唑嘌呤先后服用治疗组33%的患者维持完全缓解，两组总体不良事件、严重不良事件或非疾病相关性不良事件的发生例数或发生率差异均无统计学意义，提示，利妥昔单抗为难治性和复发性AAV的有效治疗方法[16]。
2.2英夫利昔单抗(inflixinab)
ANCA通过激活中性粒细胞导致内皮细胞和血管损伤，而肿瘤坏死因子(TNF)-α通过活化中性粒细胞和内皮细胞加重这种损伤。英夫利昔单抗是TNF-α的人鼠嵌合单克隆抗体(含25%的鼠蛋白及75%的人蛋白)，可结合具有生物活性的可溶性和膜结合型。但因其导致恶性实体肿瘤发生概率较大，使用受限。Josselin等[19]研究显示，32例血管炎患者分为2组，英夫利昔单抗＋糖皮质激素组缓解率为88%，复发率20%，BVAS从12.3下降至0.3，优于常规治疗组(环磷酰胺)，但21%的患者发生严重感染。但另一项研究显示，在标准方案(糖皮质激素＋环磷酰胺)中加入英夫利昔单抗并无更多获益[20]。研究认为，英夫利昔单抗可用于治疗难治性AAV，但感染发生率高，对于肉芽肿性多血管炎治疗效果未明确，不推荐使用[21-22]。目前，英夫利昔单抗治疗AAV尚未见大样本的随机对照研究报道，因此，有关英夫利昔单抗的疗效及安全性仍需多中心、大样本的研究来验证。
2.3阿仑单抗(alemtuzumab)
阿仑单抗是一种特异性人类CD52抗体，靶向于T细胞及B细胞上的CD52蛋白，通过阻断T细胞活化和依赖T细胞的B细胞功能而达到治疗目的。Walsh等[23]长期随访71例接受阿仑单抗治疗的难治性和复发性AAV患者，结果显示，60例(85%)获得缓解，但43例复发，不良反应较常见，28例发生感染，3例发生恶性肿瘤，8例发生甲状腺疾病。阿仑单抗作为AAV治疗方案的疗效和安全性仍待进一步研究，目前该生物制剂尚未被推荐作为治疗AAV药物。
2.4抗胸腺细胞球蛋白(ATG)
AAV患者T细胞处于激活状态，T细胞表面高表达的化学因子受体使T细胞易于被趋化而迁移至炎症处，ATG可抑制T淋巴细胞因而被用于AAV治疗。Schmitt等[24]报道15例难治性GPA接受ATG诱导治疗，结果显示，13例获得缓解，其中有2例因肺出血和感染死亡，提示，ATG对患者有一定帮助，但仍需在严密的观察下使用。
2.5美泊利单抗(mepolizumab)
美泊利单抗是一种抗IL-5的高亲和性、人源化IgG-1单克隆抗体，可阻断IL-5与嗜酸性粒细胞上的受体结合，目前主要用于治疗嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)。EGPA是以坏死性血管炎、哮喘、外周血嗜酸性粒细胞增多、血管外肉芽肿和多器官组织嗜酸性粒细胞浸润为特征的一种AAV，其发病机制可能主要与嗜酸性粒细胞组织浸润、脱颗粒有关。IL-5可介导增强嗜酸性粒细胞的释放、存活、成熟与激活。EGPA患者体内IL-5升高，且其水平与疾病活动度相关。Kim等[25]报道的标签开放性研究治疗7例EGPA，随访4个月，结果所有患者对此药均具有良好耐受性，接受治疗患者中性粒细胞降低，并可辅助减少糖皮质激素剂量，但停药后很快复发。
2.6依那西普
依那西普是TNF-α拮抗剂。Stone等[26]使用依那西普联合常规方案治疗病情持续活动或急性复发的GPA半年，结果显示，依那西普对改善患者的BVAS有效。另一项持续27个月的例随机对照研究评价了依那西普的疗效，其中可评估的有效病例共例。这些患者均为WG患者，评判标准为维持BVAS＝0持续至少6个月，患者随机分为依那西普组与安慰剂组，均接受标准治疗(糖皮质激素＋环磷酰胺/甲氨蝶呤)，缓解后，依那西普组每周2次注射25mg依那西普，安慰剂组注射安慰剂代替。研究中例患者能维持缓解，但只有86例(49.4%)患者在研究结束时仍维持缓解。缓解率、疾病低水平活动期及其他一些测量指标，依那西普组和安慰剂组相比并无明显不同；此外，依那西普组56.2%患者和安慰剂中57.1%患者出现至少1项严重或者威胁生命的严重事件，甚至死亡；依那西普组患者有6例发生了实体肿瘤，而安慰剂组却无病例发生实体肿瘤，提示，依那西普用于WG的维持缓解治疗并无显著效果[27]。由此可见，依那西普仅对很少一部分患者维持缓解有效，但却伴随着治疗相关并发症的高发病率，由此提示，依那西普不适合作为WG缓解治疗药物，对于其他类型血管炎目前尚缺乏依那西普疗效相关研究报道。
2.7阿达木单抗(adalimumab)和阿巴西普
阿达木单抗是抗肿瘤坏死因子药物，只含有人多肽序列的重组全人源性免疫球蛋白单克隆抗体，以高度的亲和力和特异性可与TNF-α结合，但不与TNF-β结合，从而阻断TNF-α的致炎作用。Laurino等[28]对14例急性发作AAV患者给予阿达木单抗联合使用环磷酰胺及泼尼松龙治疗。11例(78.5%)患者在14周内缓解，BVAS从11.9降至2.0。12周时，GFR从17.1ml/(min?1.73m2)上升至30.1ml/(min?1.73m2)，提示使用阿达木单抗可减少糖皮质激素的用量，降低其不良反应。有关阿达木单抗是否提高了疾病缓解速度、加快肾功能恢复及其安全性等，有待更大样本研究进一步证实。
3结语
近年来，各国学者都在不断探索AAV的治疗。由于人们对AAV发病机制的深入研究，许多针对发病机制中关键靶点的治疗方法正在大规模地研究及临床试验。对于复发及难治性患者，生物制剂疗效显著，耐受性良好。随着对本病发病机制研究的不断深入，从病因学上寻找更为特异的治疗手段，使其治疗更加有效、安全将是今后研究的方向。
作者简介：鲍晓荣，主任医师，研究方向：肾脏疾病的临床诊治。
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